Sıçanda LPS ile İndüklenen Akut Akciğer Hasarı Modelinde İbuprofen’in Pulmoner Renin-Anjiotensin Sistemi Üzerine Etkisi
Proje no. 25225 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2022
Özet
<p>Akut respiratuar distres sendromu (ARDS), kritik hastalarda solunum yetmezliğinin yaygın bir nedenidir ve kardiyojenik olmayan pulmoner ödemin akut başlangıcı, hipoksemi ve mekanik ventilasyon ihtiyacı ile tanımlanmaktadır. Akut Akciğer Hasarı (ALI) tanımı bazı çalışmalarda ARDS ile sinonim olarak kullanılmakta, bazı sınıflandırmalarda ise hafif/orta ARDS’ye karşılık gelmektedir. Hayvan modelleri tanımlanırken de yaygın olarak ALI ifadesi kullanılmaktadır. ARDS en sık pnömoni, sepsis, mide içeriğinin aspirasyonu veya şiddetli travma sonucu ortaya çıkar, dünya çapında yoğun bakım ünitelerindeki tüm hastaların ~%10'unda görülmektedir ve COVID-19 hastalığının önemli komplikasyonlarından birisidir. Bazı gelişmelere rağmen, çoğu çalışmada mortalite %30-40 gibi yüksek oranlarda tespit edilmektedir. Tedavi, akciğer koruyucu ventilasyona odaklanmaktadır; spesifik bir farmakoterapi tanımlanmamıştır.</p><p>Lipopolisakkarit (LPS) gram negatif bakterilerin hücre duvarında bulunan önemli bir bileşendir. İnsanlara ve hayvanlara uygulandığında akciğer dokusuna lökosit birikimi, pulmoner ödem, akciğer dokusunun inflamasyonu ve mortalite gibi mikrovasküler akciğer hasarının önemli komponentlerinin oluşumunu sağlar. Direkt (pnömoni vb.) ve indirekt akciğer hasarının (sepsis vb.) önemli bir nedenidir. LPS ile indüklenen hayvan modelleri, inhalasyon (intratrakeal) veya sistemik uygulama (intraperitoneal, intravenöz) fark etmeksizin akciğerlerdeki epitelyal ve endotelyal bariyerlere yönelik akut hasarı ve hava boşluklarındaki akut inflamatuar yanıtı kısa süre içinde oluşturmaktadır. LPS ile indüklenen akciğer hasarı, insanlarda ALI/ARDS'ye çok benzeyen ve deneysel araştırmalarda tercih edilen deneysel bir in vivo modeldir.</p><p>Renin-anjiyotensin sistemi (RAS) klasik olarak renal, kardiyak ve vasküler fizyolojinin önemli bir düzenleyicisidir. Sistemik işlevinin yanında dokularda lokal bir düzenleyici rolü de bulunmaktadır. Akut akciğer hasarı dahil birçok inflamatuar süreçte önemli rol oynamaktadır. Bu sistemin temel komponentleri arasında Anjiyotensin II (Ang II), anjiyotensin 1-7 (Ang-(1-7)), anjiyotensin converting enzim (ACE), anjiyotensin converting enzim 2 (ACE2), Anjiyotensin II tip 1 reseptörü (AT1R) ve Mas reseptörü sayılabilir. ACE-AngII-AT1R ve ACE2-Ang-(1-7)-Mas aksları sırasıyla, inflamatuar ve antiinflamatuar olarak değerlendirilmektedir. Bu komponentler in vivo ve in vitro olarak çeşitli ALI modellerinde çalışılmıştır, ancak bu aksların mekanizmasının ve inflamasyondaki denge işlevinin aydınlatılmasına ihtiyaç vardır. ACE2 aynı zamanda SARS-CoV-2’nin hücreye viral girişi için bir membran reseptörü işlevi görmektedir. Dokulardaki ACE2 ifadesinin COVID-19 prognozunu etkileyip etkilemediği hala tartışma konusudur. ACE2 terapötik bir hedef olarak da değerlendirilmektedir. ACE2’nin viral giriş reseptörü olmasının yanında antiinflamatuar mekanizmalara aracılık etmesi soru işareti yaratmaktadır.</p><p>İbuprofen propiyonik asit derivelerinin ilk üyesidir. “Nonsteroidal Antiinflamatuar İlaçlar” grubundandır. Günümüzde en yaygın kullanılan analjezik, antipiretik, antiinflamatuar tezgah üstü ilaçlardan (OTC) birisidir. Siklooksijenaz-1 (COX-1) ve Siklooksijenaz-2'nin (COX-2) nonselektif inhibitörüdür. Oral ilaç uygulamasında pik serum konsantrasyonlarına 1-2 saat sonra ulaşılır. COVID-19 pandemisi sürecinde nonsteroid antiinflamatuar ilaçların kullanımı konusunda da soru işaretleri doğmuştur. Diyabetik sıçanlarda yapılan kardiyak fibrozis çalışmasında; ibuprofen, ACE2 kardiyak düzeylerini arttırmıştır. Bu çalışmanın da etkisiyle ibuprofenin COVID-19 sürecinde kullanımı ile ilgili belirsizlik hala devam etmekte ve COVID-19 hastalarında hekimler ibuprofen kullanımından kaçınmaktadır. Pandemi sürecinde yapılan, ibuprofenin akciğer dokusundaki ACE-2 ifadelerine etkisiyle ilgili hayvan çalışmaları farklı sonuçlar vermektedir.</p><p>Bu tez çalışmasının amacı sıçanda LPS ile indüklenen ALI modelinde ibuprofen tedavisinin; RAS lokal akslarına etkisini belirlemek, akciğer ACE2 ifadesine etkisini göstermek, histopatolojik değişiklikler üzerinden prognoza etkisini tespit etmektir.</p>