OVER KANSERİNDE KULLANILMAK ÜZERE LHRH RESEPTÖR HEDEFLİ PEG-PLGA-PGA TRİBLOK SİSPLATİN İÇEREN POLİMERİK MİSELLERİN HAZIRLANMASI VE ORAL YOLLA KULLANIM OLANAKLARININ İN VİTRO / EX VİVO / İN VİVO ARAŞTIRMALARI
Proje no. 248 · Durum: Kapanmış · 2016
Özet
Kanser günümüz en yaygın görülen hastalıkların başında gelmektedir. Dünya istatistiklerinde 2020 yılında kanser hastalarının sayısının 15 milyondan fazla olacağı belirtilmiştir. Over kanseri, dünya istatistiklerine göre kadınlarda en sık görülen dokuzuncu kanser türüdür ve en ölümcül jinekolojik kanserdir. 2014 yılı kanser istatistiklerine göre Türkiye’de over kanseri %6,1’lik oranla kadınlarda en sık görülen yedinci kanser türüdür. Çoğu kanser türleri lokalizasyonuna ve evrelerine bağlı olarak cerrahi müdahale, radyoterapi ve kemoterapi gibi uygulamalarla tedavi edilebilmektedir. Over kanserinin tedavisinde kemoterapi önemli bir role sahiptir ve tedavisinde Melfalan, Doksurubisin, Sisplatin, Karboplatin, Altretamin, Paklitaksel, Topotekan, Gemsitabin, Trabestedin ve Bevakizumab gibi FDA (Food and Drug Administration) ve EMA (European Medicines Agency) onaylı ilaçlar kullanılmaktadır. Sisplatin en sık kullanılan kemoterapötik ajan olup over kanser tedavisinde birinci basamak tedavi ilacı olarak tercih edilmektedir. Sisplatin primer, ileri evredeki ve refrakter over kanserlerinde endikedir. Sisplatin ile tedavide gastrointestinal, üriner, hematolojik, otolojik, psikonörolojik yan etkilerin yanı sıra karaciğer ve kardiyovasküler sistemde de yan etkiler görülebilir. Sisplatin’in diğer antikanser ilaçlarla veya radyoterapiyle birlikte kullanılması halinde kemik iliği inhibisyonuna neden olabileceği belirtilmektedir. Kemoterapide klasik ilaç uygulama yolları intravenöz ve oral yoldur. Bu uygulama yollarının bazı dezavantajları bulunmaktadır. Oral yol ile kullanılan ilaçların emilimi tam değildir. Dolayısıyla verilmesi gereken dozdan daha yüksek miktarda uygulamak gerekir ve bu durum da toksisitenin artmasına neden olur. İntravenöz uygulanan ilaçların da spesifikliğinin düşük olması ve sağlıklı dokulara zarar vermesi nedeniyle problem yarattığı bilinmektedir. Konvansiyonel tedavide gözlenen olumsuzlukları elimine etmek ya da en aza indirgemek, hücresel düzeylere taşınımı artırmak, ilaçların dolaşımda ya da diğer biyolojik sıvılardaki konsantrasyonunu ve salım kinetiklerini optimize etmek, ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini değiştirmek, düşük ya da yüksek dozlarda etkin ve güvenli tedavi sağlamak, toksik ve immunojenik özellikleri gidermek ya da en aza indirgemek, ilaçların stabilitesini artırmak, vücudun diğer bölgelerinde herhangi bir istenmeyen etkileşmeye neden olmadan hedef bölgede istenilen düzeyde farmakolojik yanıt elde etmek amacıyla günümüzde hedefleme çalışmaları gerçekleştirilmektedir. Tez kapsamında ilaç hedeflemesinde, LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone) reseptörü kullanılması planlanmıştır. LHRH, hipotalamus tarafından üretilen ve üreme üzerinde etkisi olan hormonal bir dekapeptittir. LHRH, LHRH reseptörüne yüksek affinite ile bağlanarak lüteinleştirici hormon ve folikül uyarıcı hormon salımını başlatır. LHRH VI (GnRH) polipeptit dizisinde yer alan 11 aminoasitten bazıları sadece reseptör ile bağlanmada, bazıları ise hem bağlanma hem de aktivasyonda görevlidir. LHRH reseptörü hipofizde gonadropik hücrelerin membranında yer alan, rodopsin benzeri G- protein bağlı proteindir ve 7 transmembran domain ile bir ekstrasellüler domain içermektedir. LHRH ligandı taşıyan yapılar LHRH reseptörüne bağlandığında reseptör aracılı endositoz ile hücre içine alınır. LHRH reseptörü, hipofiz harici diğer normal dokularda dedekte edilemeyecek kadar az miktarda eksprese edilmektedir. Bunun yanısıra meme kanseri türlerinin %52’si, over ve endometrial kanser türlerinin %80’i ve prostat kanseri türlerinin %86’sında sentezlendiği bilinmektedir. Tez kapsamında oral kemoterapi amacıyla LHRH hedefli Sisplatin içeren PEG-PLGA-PGA (Polietilenglikol-Polilaktid-ko-glikolid-Poliglutamikasit) triblok polimerik miselinin hazırlanılması, hazırlanılacak polimerik miselin karakterizasyonu ve over kanserinde etkinliğinin in-vitro/ex-vivo/in-vivo koşullarda araştırılması planlanmaktadır.