Kompleks Atipili Hiperplazi ve Erken Evre Endometrium Kanserinde PD-L1 Ekspresyonu

Proje no. 28485 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2023

Özet

Endometrium kanseri, en sık görülen jinekolojik malignitedir. Her yıl dünyada 142 bin kadın endometrium kanseri tanısı almakta ve 42 bin kadın endometrium kanserinden dolayı hayatını kaybetmektedir. Amerika Birleşik Devletlerinde, kadınlarda meme, akciğer ve kolorektal kanserlerden sonra en sık görülen dördüncü kanserdir. Hastaların tanı anında ortalama yaşı 63'tür ve vakaların %90'ı 50 yaşından büyük kadınlarda görülür. Endometrial kanserli hastaların sadece %20'si menopozdan önce tanı alır ve %4 hasta 40 yaşın altındadır. Bununla birlikte son 10 yılda, genç kadınlarda endometrial kanser insidansı, erken başlangıçlı obezitenin bir sonucu olarak çarpıcı biçimde artmıştır. Günümüzde kadınların çocuk doğurma yaşı geçmişe göre daha ileride olduğu için, 40 yaşın altında endometrium kanseri tanısı alan hastaların %70'inden fazlası tanı anında nullipardır. Bu durum da fertilite koruyucu tedavi yaklaşımlarını ön plana çıkarmaktadır. Konservatif bir yaklaşım düşünüldüğünde, uygun tıbbi müdahaleyi seçebilmek için tümörün klinik ve patolojik özelliklerini dikkate alınmalıdır. Şu hastalarda konservatif bir yönetim yaklaşımı düşünülebilir: 40 yaş altındaki hastalar (göreceli endikasyon), fertiliteyi korumayı amaçlayan ve remisyondan sonra mümkün olan en kısa sürede gebe kalmayı planlayan hastalar, medikal tedavi için herhangi bir kontrendikasyonu olmayan ve histolojik tanısı Grade 1 endometrioid tip ve hormon reseptör pozitifliği olan, tümör çapı <2 cm, myometrial ve adneksiyal tutulumu olmayan evre IA, negatif lenf-vasküler boşluk invazyonu (LVSI) ve endometrial biyopside immünhistokimyasal olarak progesteron reseptör pozitifliği gösterilen hastalar. Bu hastalar “düşük riskli” popülasyon olarak kabul edilir. Grade 1 endometrium kanseri için standart tedavi; histerektomi ile bilateral salpingo-ooferektomi, ek olarak gerektiğinde lenf nodu diseksiyonu ile pelvik yıkamadır. Bu tedavi yöntemleri, gerek görülürse adjuvan kemoterapi veya radyoterapi tedavileriyle kombine edilebilir. Bu, son derece etkili bir yaklaşım olmasına ve 5 yıllık sağ kalım oranını %93 olmasına rağmen, doğurganlıklarını korumak isteyen genç kadınlar için genellikle kabul edilemez olan kalıcı bir fertilite kaybına neden olur. Bu nedenle gebelik istemi olan hastalarda fertilite koruyucu medikal yaklaşım ön plana çıkmaktadır. Bu yaklaşımın temelini oral progestin tedavisi ve histeroskopik rezeksiyon oluşturmaktadır (tek başına veya kombinasyon halinde). Tedavide kullanılan progestinler; medroksiprogesteron asetat ve megestrol asetattır. Günümüzde optimal doz veya tedavi süresi konusunda bir fikir birliği olmamasına rağmen yapılan çalışmalarda, hastaların %62-75'inin progestogen tedaviye iyi yanıt verdiği bildirilmiştir. Diğer bir tedavi yöntemleri levonorgestrel salınımlı rahim içi araç, GnRH analogları, aromataz inhibitörleri ve histeroskopik rezeksiyondur. Bu diğer yöntemler progestin tedavisiyle kombine kullanılabilmektedir. Tümör hücresinin hayatta kalması ve ilerlemesi için temel bir özellik, vücudun bağışıklık sisteminden kaçmasıdır. Bağışıklık sistemi bileşenlerinin tümör hücreleri ile bloke olan etkileşimini geri döndüren terapötikler, kanser tedavisinde yenilikçi ve umut verici bir tedavi yaklaşımıdır. En önemli bağışıklık kontrol noktalarından biri, diğerlerinin yanı sıra aktive edilmiş T lenfositlerinde eksprese edilen reseptör programlı hücre ölümü-1'dir (PD-1). Bu reseptör, kanser hücrelerinde sıklıkla eksprese edilen programlanmış hücre ölümü ligandı-1 (PD-L1) ile etkileşime girer. PD-1 (programmed cell death protein-1), immunglobulin süper ailesinde yer alan bir transmembran glikoproteindir. Özellikle sitotoksik T hücrelerinde eksprese edilen bir bağışıklık inhibitör reseptörü olarak görev yapar. PD-1'in iki farklı ligandı vardır, PD-L1 (CD274) ve PD-L2 (CD273). Genel olarak, PD-L1, T- ve B-hücreleri ve makrofajlar gibi bağışıklık sisteminin çeşitli hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilirken, PD-L2 daha önceden aktive edilmiş makrofajlar ve dendritik hücrelerde eksprese edilir. PD-1 ve PD-L1 immun checkpoint antikorlarıdır ve immun checkpoint inhibitörleri olarak geliştirilen ilaçlar birçok tümör tedavisinde kullanılmaktadır. Yapılan son çalışmalarda, immun checkpoint inhibitörlerinin serviks ve endometrium kanseri tedavisinde de kullanıldığı bildirilmiştir. Literatürde; melanom, meme kanseri, akciğer kanseri, kolorektal kanserli olgularda PD-1 ve PD-L1 inhibitörlerinin tedavide kullanımıyla ilgili birçok çalışma olmasına karşılık endometrium kanserli olgularda PD-1 ve PD-L1 ekspresyonlarını konu alan ve klinik seyirle ilişkiyi değerlendiren sınırlı sayıda çalışma görülmektedir. Bu çalışmayla birlikte konu ile ilgili daha çok veri elde etmek ve literatüre katkı sağlamak amaçlanmaktadır.  Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalında, 2010-2020 yılları arasında patolojik olarak kompleks atipili hiperplazi ve erken evre endometrium kanseri (evre 1a) tanısı koyulan hastaların histerektomi materyalinde PD-L1 ekspresyonu bakılacaktır. Ege Üniversitesi Jinekolojik Onkoloji Bilim Dalında cerrahisi yapılan 80 olgu çalışmaya alınacaktır. Bu 80 olgunun histerektomi materyalleri incelenecektir. Bu olguların patolojik tanı olarak 20’si kompleks atipili hiperplazi, 20’si evre 1a grade 1 tümör, 20’si evre 1a grade 2 tümör, 20’si evre1a grade 3 tümör olacaktır. Olguların tümör kesitleri incelendikten sonra uygun parafin blokları çıkarılacaktır. Parafin bloklardan yeni alınan kesitler PD-L1 belirteçi ile immünohistokimyasal olarak boyanacaktır. Olguların klinik ve patolojik verileri hasta dosyalarından ve patoloji raporlarından geriye dönük olarak çıkarılacaktır. İmmünohistokimyasal boyanma sonuçları ile klinik veriler karşılaştırılacaktır.  Her olguya ait arşivimizde bulunan tümör kesitleri içeren slaytları tekrar değerlendirilecektir. Tümörü en iyi temsil ettiği düşünülen uygun slaytlar seçildikten sonra seçilen uygun preparatlara ait formalin tespitli parafin bloklardan hazırlanan 4 mikron kalınlığındaki kesitlerde immunohistokimyasal olarak PDL1 (22c3, 1/80 dilüsyon, DAKO) antikoru çalışılacaktır. Bu uygulama parafin kesitleri, ksilen içinde parafinden arındırıldıktan ve bir dizi dereceli alkol ile kademeli olarak rehidrate edildikten sonra Ventana Benchmark XP (Benchmark XT; Ventana Medical Systems, Roche Diagnostics) tam otomatik immunohistokimya boyama cihazında üretici firmaların talimatı izlenerek yapılacaktır. İmmünohistokimyasal olarak PDL1 (22c3) uygulanan slaytlarda boyanma ışık mikroskobu ( Axio imager A2, Zeiss, Germany) altında; tümor proporsiyon skoru (TPS) ve Kombine pozitif skor (CPS) olarak değerlendirilecektir. TPS, PDL-1 ile pozitif boyanan tümör hücre sayısının toplam tümör hücre sayısına bölündükten sonra 100 ile çarpılması sonucu elde edilecek skordur. CPS ise PDL-1 ile pozitif boyanan toplam hücre (tümör hücreleri, lenfositler, makrofaj) sayısının toplam tümör hücre sayısınına bölündükten sonra 100 ile çarpılması sonucu elde edilen skordur. TPS <%1 negatif, %1-49 pozitif, %50 ve üzeri boyanma güçlü pozitif olarak kabul edilecektir.CPS <%1 negatif, %1-19 pozitif, %20 ve üzeri boyanma güçlü pozitif olarak kabul edilecektir.

Detay görüntüle