Adrenokortikal Karsinomda Kullanılan Mitotan ve Streptozotosinin model Membranlarda Moleküler Düzeydeki Etkilerinin Biyofiziksel Tekniklerle İncelenmesi
Proje no. 23979 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2022
Özet
<p> Bu proje kapsamında, biyolojik membranlarda en fazla bulunan lipitlerden biri olan DPPC (Dipalmitoil fosfatidilkolin) model membranları kullanılarak, adrenokortikal karsinomda kullanılan kanser ilaçları olan mitotan (o, P’DDD) ve streptozosin’in model membranlar üzerindeki moleküler düzeydeki etkilerinin spektroskopik ve kalorimetrik yöntemler kullanılarak incelenmesi planlanmıştır.</p><p> Kanser Dünya çapında ölümcül hastalıklar sıralamasında ikinci sıradadır. Bu nedenle kanser, tüm insan toplumlarının sağlığını etkileyen ciddi bir sorundur. (Hassanpour and Dehghani, 2017). Kanserle mücadele etmenin en iyi yolu bilinen risk faktörlerini kontrol ederek kanseri oluşmadan önlemektir (Erdem vd., 2013). Kanser hücrelerinin metabolizması normal hücrelerin çoğundan farklıdır, ancak bu farkın hasta yararı için nasıl kullanılacağı tam olarak anlaşılamamıştır. Kanser hücreleri, besinleri biyokütleye verimli bir şekilde dahil etmek ve anormal çoğalmayı desteklemek için değiştirilmiş metabolizmaya ihtiyaç duyar. Hücreler, metabolizmayı fizyolojik durumlara uyacak şekilde uyarlamak için karmaşık düzenleyici mekanizmalar geliştirmiştir (Heiden, 2013). Kanserin etkilerini daha iyi kavrayabilmek ve bu alandaki çalışmaları ilerletebilmek adına biyolojik membranların iyi analiz edilmesi ve anlaşılması oldukça önemlidir.</p><p> Mitotan, lipoproteinlerde biriken insektisit türevi bir lipofilik ilaçtır (Stelcer et al., 2021). Sınırlı bir başarıya sahip olmasına rağmen, daha iyi etkinlik için farmakolojik seçenekleri henüz mevcut değildir. 2002 Yılında, Avrupa Komisyonu, hastalığın düşük prevalansına dayanarak, Lizodren ticari adı altında ilaç yetim atamasını vermiştir. Devam eden mitotan kullanımının düşük dereceli ve radikal olarak ameliyat edilen hastalarda hastalıksız ve genel sağkalıma yardımcı olup olmadığı sorusu devam etmektedir. Mitotan duyarlılığı türler arasında büyük farklılıklar gösterir, ancak morfolojik ve fonksiyonel toksik etkiler arasında bir ilişki vardır (Waszut et al. ,2017). Mitotan, adrenokortikal karsinomun tedavisi için onaylanmış tek ilaçtır ve etkinliği randomize bir çalışmada hiç gösterilmemesine rağmen hem adjuvan tedavi hem de ileri seviye hastalık için kullanılır (Fassnacht et al. 2012). Streptozotosin, alkilnitrosoureas olarak bilinen bir grup alkilleyici antineo plastik ilacın bir üyesidir. DNA'yı doğrudan metillediği bilinen güçlü bir alkilleyici ajandır. Aynı zamanda üç farklı prosedürle sentezlenmiştir (tetra-O-asetil glukozamin hidroklorür, d-glukozamin + N-nitrosometil karbamoil-azid, d-glukozamin N-metilüre). Küçük hücreli akciğer kanseri, lenfomalar, mikoz fungoidleri, multipl miyelom, glioma ve malign melanom ve adrenokortikal karsinomda dahil olmak üzere çok çeşitli tümör tiplerine karşı klinik olarak aktiftir. Bununla birlikte, bu ajanlar küratif tedavi olarak kabul edilmez (Bolzán and Bianchi, 2002). Adrenokortikal karsinom kötü huylu olan nadir bir kanser türüdür. Metastatik bozukluğu olan hastaların 5 yıllık sağ kalım oranı %15’in altındadır. Bu tümörler jinekomasti ve testis atrofisine yol açar. Ateş, kilo kaybı ve iştahsızlık gibi spesifik olmayan semptomlar ACC'li hastalarda daha az tipiktir (Fassnacht and Allolio, 2009).</p><p>Mitotan ve streptozotosin klinik olarak Adenokortikal karsinomda etkili olmasına karşılık moleküler düzeydeki etkileri henüz bilinmemektedir. Bu nedenle bu çalışmada adrenokortikal karsinomda kullanılan bu ajanların membran düzeni ve akışkanlığı, yapısı ve faz geçişleri açısından etkilerinin konsantrasyona ve sıcaklığa bağlı olarak değişimlerinin incelenmesi planlanmıştır. Tüm bu incelemeler, Diferansiyel Taramalı Kalorimetre (DSC) ve Fourier Dönüşüm Infrared (FTIR) teknikleri kullanılarak yapılacaktır.</p><p>DSC, faz geçişlerinin termodinamiğini ve biyolojik makromoleküllerin ve supramoleküler yapıların konformasyonel değişikliklerini sistematik olarak karakterize etmek için tercih edilen deneysel tekniktir (Giatrellis and Nounesis,2022). Fourier dönüşümü kızılötesi (FTIR) spektroskopisi, bu tür sistemlerin yapısını araştırmak için güçlü bir tekniktir. Bu tekniğin SC faz geçişlerini karakterize etmede yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Stratum corneum (SC), tabakanın üst kısmı epidermis, hayati fonksiyonları olan bir biyomateryaldir. (Corbe et al. 2007).</p><p> </p>