POTANSİYEL BETA-AMİLOİD PEPTİT İNHİBİTÖRÜ BİFENİL KONJUGE SİSTEMLER ÜZERİNDE BİYOLOJİK AKTİVİTE ÇALIŞMALARI
Proje no. 557 · Durum: Kapanmış · 2017
Özet
Alzheimer Alzheimer hastalığının (AH) patogenezinin kesin mekanizması bilinmemekle birlikte yapılan çalışmalar, Aß agregasyonunun hastalığın oluşumu ve ilerlemesinde önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir (Hardy ve Selkoe, 2002; Roychaudhuri vd., 2009). Çalışmamızda öncelikle amiloid agregasyonun inhibisyonunda önemli olduğu tespit edilen yapılar dikkate alınarak imin ve diazo türevi 42 adet bileşiğin sentezi gerçekleştirilmiş ve yapıları spektroskopik yöntemlerle ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Aß(1-42) fibril oluşumu inhibisyonu tiyoflavin T fluoresans testi ile kolinesteraz (ChE) inhibisyonu Ellman metodu ile değerlendirilmiştir. Biyolojik aktivite sonuçlarına göre genellikle bileşiklerin tamamı Aß(1-42) fibril oluşumu üzerinde ve AChE enzimine karşı değişen oranlarda inhibisyon etki oluştururken BuChE enzimine karşı ise, genel olarak ya zayıf aktivite göstermiş ya da hiç aktivite göstermemiştir. Tüm seri içerisinde diazo-8 kodlu bileşik 100 µM konsantrasyonda %78.39 ve 25 µM’da %61.36’lık bir inhibisyonla referans bileşik kurkumine yakın aktivite sergileyerek en yüksek Aß inhibisyonu oluşturmuştur. Diazo serisi bileşikler, imin serisi bileşiklere kıyasla daha etkili bir Aß inhibisyonu profili sergilemiştir. Tüm seri içerisinde AChE’ye karşı en yüksek aktiviteyi imin-18 kodlu bileşik (IC50=5.33±0.08 µ?); butirilkolinesteraza (BuChE) karşı en yüksek aktiviteyi ise diazo-10 kodlu bileşik (IC50=2.72±0.15 µ?) sergilemiş olup, referans bileşik galantaminden daha yüksek bir inhibisyon oluşturmuştur. ChE inhibisyonu çalışmaları sonucunda, bileşiklerin AChE enzimine selektif etkili oldukları bulunmuştur. Moleküler modelleme sonuçlarına göre, diazo-8 kodlu türevin yüksek Aß peptid inhibisyonu oluşturmasında piridin halkalarından birinin Phe20 amino asidi ile ?-? etkileşiminin rol oynadığı ve diazo gruplarından birinin Lys16 amino asidi ile hidrojen bağı yapmasının rol oynadığı düşünülebilir. İmin-18 ve diazo-10 kodlu türevlerin, sırasıyla, AChE ve BuChE’ye karşı en yüksek aktiviteyi sergiliyor olması enzimin hem CAS hem de PAS bölgesi ile etkileşebilmesinin inhibitor aktivitesinde rol oynadığı söylenebilir. Tasarlanan tüm bileşiklerimizin hem Aß inhibisyonu oluşturmaları hem de AChE enzimine karşı inhibitör aktivite sergilemeleri nedeniyle bu bileşiklerin anti-Alzheimer ilaç adayları olarak umut verici olduğunu ve Alzheimer hastalığı tedavisi için çok hedefli ajanlar olarak etki gösterebileceğini söyleyebiliriz.