Potansiyel AntiAlzheimer Etkili Takrin Türevleri Üzerine Çalışmalar
Proje no. 23635 · Durum: Kapanmış · 2022
Özet
Alzheimer hastalığı, yaşlılarda görülen demansın en yaygın türüdür. Artan ortalama yaşam süresiyle Alzheimer hastalığının insidansı buna paralel olarak artış göstermektedir. Günümüzde yaklaşık 35 milyon kişinin Alzheimer hastası olduğu tahmin edilmektedir ve bu sayı gün geçtikçe artmaktadır.<br /> Alzheimer hastalığı çok faktörlü bir patoloji gösterir. Azalmış kolinerjik iletim, amiloid β plaklar, tau proteinlerinin hiperfosforilasyonu ve nörofibriler yumaklar hastalığın tanımlanmış patolojik bulgularıdır. Beyindeki metal iyon dengesinin bozulması, mitokondriyel bozukluk, oksidatif stres ve nöroinflamasyon da bu bulgulara eşlik etmektedir. Alzheimer hastalığının moleküler mekanizması ile ilgili yoğun çalışmalar devam etmesine karşın, hastalığının çok faktörlü patolojisi hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Günümüzde hastalığın tedavisinde FDA tarafından onaylanmış 3 tane AChE enzim inhibitörü, 1 tane N-metil-D-aspartat reseptör antagonisti ve 1 tane de amiloid plakları hedefleyen antibody bulunmaktadır. AChE inhibitörleri kolinerjik transmisyonu arttırarak hafıza bozukluklarını iyileştirmektedir. AChE’nin amiloid β agregasyonuna neden olan nonklasik fonksiyonlarını enzimin girişinde yer alan periferal anyonik yöre aracılığıyla gösterdiğinin anlaşılmasıyla, enzimin katalitik aktif yöresinin yanı sıra, periferal anyonik yöresiyle de etkileşebilen ikili yöre etkileşimli inhibitörlerin geliştirilmesi, anti-Alzheimer ilaç keşfinde önemli bir strateji olarak karşımıza çıkmıştır. Piyasada mevcut ilaç sayısının azlığı sebebiyle kan beyin bariyerini geçebilen yeni AChE inhibitör bileşiklere ihtiyaç vardır. <br /> Bitirme tezi kapsamındaki çalışmamızda, takrinin farmakofor grubu olan tetrahidroakridin halkası çekirdek yapı olarak alınmış ve 9-hidrazinotetrahidroakridin aromatik aldehitlerle kondensasyon tepkimesine sokularak hidrazon işlevsel grubu taşıyan takrin türevleri elde edilmesi hedeflenmiştir. Elde edilecek bileşiğin AChE ve BChE enziminlerine karşı inhibitör etkileri değerlendirilecektir.