Hepatosellüler Karsinomada Depo Kontrollü Kalsiyum Girişinin Sorafenib Yanıtlarındaki Rolünün Araştırılması
Proje no. 23075 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2021
Özet
Hepatosellüler karsinoma (HSK), dünya çapında kansere bağlı ölümlerin üçüncü önde gelen nedenidir ve HSK çoğu hastada etkin tedavilerin sınırlı olduğu ileri evrelerde teşhis edilmektedir. Birinci basamak tedavisinde vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) ve Raf-MEK-ERK sinyal yolaklarını inhibe eden çoklu-kinaz inhibitörü Sorafenib (SOR) kullanılmaktadır. HSK hastalarındaki sağkalım avantajına rağmen SOR’un tedavi etkinliği sınırlıdır. Bunun sebebi HSK gelişimine katkı sağlayan sinyal yolaklarının ve SOR’un etkilediği moleküler terapötik hedeflerin tam olarak aydınlatılamamış olmasıdır.<br /> Kalsiyum hücrelerde sekresyon, nöral uyarılma ve kas kasılması, transkripsiyon, hücre bölünmesi ve apoptoz gibi birçok hücresel fonksiyonda hayati önem taşımaktadır. Kanser hücrelerinde ise kalsiyum homeostazı yeniden düzenlenmektedir ve birçok kanser tipinde kalsiyum sinyalindeki değişikliklerin kanserleşme süreçlerine katkı sağladığı gösterilmiştir. HSK’da ana kalsiyum regülatörü olan Depo-Kontrollü Kalsiyum Girişi (Store-operated Ca+2 Entry, SOCE) artmış proliferasyon hızı, migrasyon ve invasyon gibi süreçlere katkı sağlamaktadır. Bunun yanında birçok kanser tipinde in vitro ve in vivo koşullarda SOCE’nin hedeflenmesinin HSK’da proliferasyon, migrasyon ve invazyonu engellediği belirlenmiştir. Ancak HSK’da SOCE’nin SOR yanıtlarını nasıl etkilediği bilinmemektedir.<br /> Önerilen proje kapsamında Huh7 hücrelerinde SOR’un beklenen yanıtları olan azalmış proliferasyon hızı ve artmış apoptoz düzeyleri üzerine SOCE aktivatörü (Thapsigargin)/SOCE inhibitörünün (2-APB) olası etkileri belirlenecektir. Bunlara ek olarak Huh7 hücrelerinde SOR’un SOCE üzerine olan etkileri 1) Proliferasyon hızı, 2) Hücre içi kalsiyum konsantrasyonu 3) Apoptotik ölüm düzeyleri 4) SOCE ilişkili TRPC1, TRPC6, STIM1 ve Orai1 mRNA ve protein ekspresyon düzeylerinin belirlenmesi ile araştırılacaktır. Böylece önerilen projeyle literatürde ilk kez terapötik hedef olarak SOCE aktivatörü/inhibitörlerinin HSK tedavisindeki etkinliği belirlenecektir. Çalışmaların büyük kısmı Farmakoloji ABD ve Farmasötik Bilimler Araştırma Laboratuvarı alt yapısı kullanılarak gerçekleştirilecektir.