SMA tedavisinde kullanılan Risdiplam molekülünün Kısa Nükleik asit Dizileriyle Etkileşimlerinin Hesapsal Yöntemlerle İncelenmesi
Proje no. 23168 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2021
Özet
Spinal müsküler atrofi, kısaca SMA hastalığı bireyin merkezi sinir sistemini, periferik sinir sistemini ve iskelet kas sisteminin kontrollü kas hareketlerini etkileyen kalıtsal bir motor nöron hastalığıdır. SMA çok nadir görülen ve kesin bir tedavisi olmayan bir hastalıktır. <br /> SMN proteini, vücudun her yerinde bulunur. Görevi beyinden kaslara hareket sinyallerini iletmektir. Sağlıklı motor nöronları korumak için kritik öneme sahip bir proteindir. Bu nadir rastlanan kalıtsal nöromüsküler hastalığın nedeni, SMN proteinini üreten Hayatta Kalma Motor Nöron1 (SMN1) geninin silinmesi veya mutasyonudur. Vücutta İkinci bir gen olan hayatta kalma motor nöronu 2 (SMN2) geni de SMN proteini üretir fakat SMN1 eksikliğini tamamen telafi etmek için yetersizdir ve düşük seviyelerde fonksiyonel SMN protein üretimi sağlayabilmektedir. SMN1 geninin mutasyonu durumunda, SMN2 geninin vücuda yeteri kadar SMN proteini sağlayamaması, vücutta SMA hastalığının görülmesine sebep olmaktadır. Risdiplam spinal müsküler atrofinin tedavisi için ilk defa oral yoldan uygulanan bir ilaçtır. Yeni bir ilaç olduğu için hakkında bilinenler sınırlıdır. SMN2 geni ile Ribonükleik Asit (pre-mRNA) arasına eklenerek, uç birleştirme (splicing) vasıtasıyla, SMN proteini üretimini artırdığı ve hücre beslenmesini sağlamayı hedefleyerek motor nöron ölümlerini geciktirdiği, böylelikle semptomların azaltıldığı, literatürde yapılan deneylerde ortaya konmuştur. Ancak, Risdiplam molekülü ve mRNA arasındaki etkileşim mekanizmasının nasıl olduğu bilinmemektedir.<br /> İlaç-DNA ve ilaç-RNA etkileşimlerinde, kovalent olmayan etkileşimler (elektrostatik, hidrojen bağları ve van der Waals etkileşimleri) önemli rol oynar. Son 3-4 yıldır literatürde var olan Risdiplamın, yapılan araştırmalar sonucunda canlı hayvanlar ve insanlar üzerindeki klinik çalışmaları raporlanmıştır fakat RNA ile moleküler boyutta etkileşim mekanizmasına rastlanmamıştır. Planlanan çalışmada Risdiplamın, seçilen kısa pre-mRNA dizileri ile etkileşim mekanizması ilk defa hesapsal yöntemlerle incelenecektir. Bu sayede Risdiplamın kısa RNA dizileriyle etkileşiminde, hangi bölgede nasıl etkileşimler oluşturduğu, bağlanma bölgeleri ve güçleri, konformerlerindeki değişiklikler incelenerek hakkında bilgi edinilecektir.