Parasetamol kaynaklı böbrek toksisite mekanizmasının hücre, organ ve organizma düzeyinde araştırılması
Proje no. 22922 · Durum: Kapanmış · 2021
Özet
Parasetamol (PAR) hamilelik döneminde dahi en güvenli kabul edilen ve en sık kullanılan analjezik-antipiretik ilaçtır. Buna karşın dozaşımı durumunda ölümcül olabilen akut karaciğer hasarı ve böbrek toksisitesine yol açar. Hepatotoksisitenin mekanizması iyi tanımlanmış olsa da nefrotoksisitenin nasıl geliştiği henüz anlaşılamamıştır. Son 10 yılda parasetamolün karaciğer ve böbrek dışında da bazı organ ve sistemlerde, özellikle de fetüs gelişiminde bir takım advers etkilere neden olabileceğine dair şüpheler, bilim dünyasında artmaktadır. Yayınlanma aşamasında olan ve 68 civarında araştırmacının imzaladığı bir uzman görüşü makalesinde ilacın kullanımının en azından hamilelik döneminde kısıtlanması çağrısı yapılmaktadır. Dolayısıyla parasetamol sağlık riskleri açısından dünya biliminin gündemindedir. Yeterince araştırılmamış bu toksik risklerden birisi olan parasetamol kaynaklı böbrek toksisitesinde yurtdışı ile ortak gerçekleştirerek 2020 sonunda yayınladığımız bir makalede moleküler düzeyde mekanizmanın karaciğerden tamamen farklı olduğu gösterilmiştir. Bu proje önerimizin kabul edilerek desteklenmesi durumunda ise söz konusu nefrotoksisitenin mekanizmasını aydınlatmayı hedeflemekteyiz. Bu amaçla ön çalışma sonuçlarımıza dayanarak geliştirmiş olduğumuz hipotezlerimizi test etmeyi planlıyoruz. Bunlar ilacın böbrek proksimal tübül hücrelerinde lokalize sistein konjugatı β-liyaz enzimi aracılıklı biyoaktivasyonu ve lokal mitokondriyel hasar hipotezleridir. Ön sonuçlarımız parasetamol sistein konjugatı metabolitinin insan ve kemirici böbreğinde β-liyaz substratı olduğunu göstermektedir. Projede in vitro ve in vivo kemirici modelinde, ayrıca proksimal tübül hücre kültüründe uygulayacağımız bir dizi deneyle ilacın β-liyaz aracılıklı olası mitokondriyel ve sitoplazmik hedefleri, hücre hasarı ve ölümüne kadar giden yolaktaki basamaklar ve hücre ölüm şekli belirlenecektir. Nefrotoksik mekanizmanın aydınlatılması ilacın daha güvenli kullanılabilmesine katkı yapacağı gibi sonuçlarının uluslararası önemli dergilerde yayınlanmasıyla parasetamol hakkında yakın gelecekte alınması hayli olası yönetsel kararlarda ülkemizden somut bir katkı da sağlayacaktır.