Epitelyal Ovaryan Kanser Hücrelerinde IAP İnhibitörü ve Cisplatin Kombinasyonunda Apoptotik Mekanizmaların Araştırılması
Proje no. 30810 · Durum: Kapanmış · 2023
Özet
<p>Ovaryan kanserler yüksek mortaliteye sahip jinekolojik kanserler olup Epitelyal ovaryan kanserleri (EOK) ise en yaygın alt tipidir. Metastatik hastaların çoğunda özellikle platin bazlı ilaçlara karşı kemoterapi direnci tekrarlayan tümör nükslerinin ortaya çıkmasına neden olur. Platin bazlı kemoterapiye yanıt, tümör biyolojisi ve histolojisi, moleküler değişiklikler ve tümör mikroçevresi gibi çeşitli parametrelere bağlıdır. Platin ajanlar DNA hasarına neden olur ve ardından kanser hücrelerinde apoptozu indükler. Apoptoza direnç, kanser tedavisinin en önemli hedeflerinden biridir. Apoptoz, kaspazların ve transkripsiyon faktörünün (NF-κB) inhibisyonu ve modülasyonu yoluyla IAP proteinleri tarafından düzenlenir. Cisplatin çeşitli malignitelerde birçok epitelyal ovaryan kanserin tedavisinde klinik olarak kullanılmaya devam edilmektedir. Apoptoz inhibitörü proteinleri (IAP); antiapoptotik aktivitelerini kaspazların doğrudan inhibisyonu veya kaspaz proteinlerinin indirekt ubikitinasyonu yoluyla gösterirler. Birçok kanserde yüksek seviyelerde IAP proteinleri eksprese edilmektedir, bu durum kusurlu apoptoza ve kemoterapi direncine neden olur. Terapötik bir hedef olarak SMAC mimetikler, hücre ölümü sinyal yollarını devreye sokmak için umut verici bir hedefle kanser tedavisinde ortaya çıkmıştır. Smac mimetik Birinapant, cIAP1 ve cIAP2'yi inhibe ettiği kaspaz 3'ü aktive ederek tümör hücresi büyümesini inhibe ettiği bildirilmektedir. Birinapant/Cisplatin kombine etkisine ilişkin çok az araştırma bulunmakta ve Ovaryan kanserlerde moleküler mekanizmaları yeterli aydınlatılmamıştır. Söz konusu projede; Epitelyal ovaryan kanserlerde, ilk kez araştırmamızda; MDAH2774, SKOV3, OVCAR3 hücre hatlarında, Smac-mimetik Birinapant ile IAP inhibisyonu ve Cisplatin ile birlikte kombinasyonunda IAP’e bağlı rol oynayan apoptoz ilişkili moleküler mekanizmalarda (IAP1, Caspas 8, 3, RIPK1, NF-kB) protein ekspresyonlarında meydana gelen değişikliklerin ortaya konması amaçlanmıştır. Bu kapsamda farklı parametrelerin incelenmesi ve geliştirilmesine olanak sağlanabilmesi, hücrelerde Cisplatin direnç yanıtını kırıcı nitelikteki çalışmaların ortaya çıkarılması, farklı terapötik yöntemlerin araştırılması ve geliştirilmesine ışık tutacak nitelikte olması beklenmektedir. </p>