Potansiyel AChE İnhibitörü Bileşiğin Sentez Yapı Aydınlatma ve Biyoaktivite Çalışmaları
Proje no. 21421 · Durum: Kapanmış · 2020
Özet
Alzheimer hastalığı demansın en yaygın görülen türüdür ve dünya çapında yaklaşık 50 milyon insanın etkilendiği, prognozu iyi olmayan ve ölümle sonuçlanan nörodejeneratif bir hastalıktır. Sıklıkla 65 yaş üzeri bireylerde görülmektedir ve semptomları bilişsel fonksiyonlarda bozulma, hafıza kaybı ve davranışsal bozulmalardır. Alzheimer hastalığının patolojisinde birden fazla faktör rol almaktadır. Bunlar, kolinerjik transmisyonda azalma, proteinlerin yanlış katlanmaları sonucu ß- amiloid peptidinin senil plaklarda birikimi, anormal fosforile tau proteinlerinin birikimi, oksidatif stres, metal dishomeostazı, nöroinflamasyon, mitokonriyal disfonksiyon ve ApoE4 geni varlığıdır. Alzheimer tedavisinde günümüzde kullanılmakta olan ilaçlar asetilkolinesteraz inhibitörleri ve N-metil-D-aspartat reseptör antagonistleridir. AChE inhibitörleri AChE enzimini inhibe ederek kolinerjik transmisyonun arttırılması ile kognitif ve davranışsal işlevlerde iyileşme sağlanmasını amaçlar. Ancak günümüzde tedavi semptomatiktir ve hastalığın ilerlemesi durdurulamaz. Hastalıkta AChE tek hedef değildir. AChE’nin hem katalitik aktif yöresinin hem periferik anyonik yöresinin inhibisyonu, Alzheimer patolojisinde rolü olduğu bilinen bütirilkolinesteraz enziminin inhibisyonu, Aß ve tau proteinlerinin oluşumunun inhibe edilmesi gibi birçok faktör vardır. AChE’nin hem CAS hem PAS yöreleri ile etkileşebilen dual etkili bileşikler sentezlenmiş ve Alzheimer tedavisinde yeni bir yaklaşım geliştirilmiştir. Son yıllarda çoklu hedefe yönlendirilmiş ligandlar (MTDL) stratejisi Alzheimer gibi çok faktörlü hastalıkların tedavisi için yeni bir yaklaşım olmuştur. MTDL stratejisi aktif farmakofor grupların bağlayıcı gruplar ile birleştirilerek tek bir molekülün farklı hedeflere yönlendirilmesi olarak özetlenebilir. VI Tez çalışmamızda 2 adet takrin- hidrazon türevi bileşiğin sentezi ve biyoaktivite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Çalışmamızda takrin farmakofor grup olarak belirlenmiştir ve piridin türevleri ile hidrazon grubu aracılığıyla birleştirilerek potansiyel AChE enzim inhibitörleri sentezlenmesi amaçlanmıştır. Sentez çalışmaları 3 aşamadan oluşmuştur. İlk basamakta 9-kloro-1,2,3,4-tetrahidroakridin bileşiği ve bu bileşik üzerinden 9-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidroakridin bileşiği sentezlenmiştir. Daha sonra 9-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidroakridin bileşiğininin piridin karbaldehit türevleri ile kondensasyon tepkimeleri sonucunda HCl tuzu formunda final bileşikler elde edilmiştir. Biyoaktivite sonuçlarına göre sentezlenen bileşiklerin AChE enzimine ve BuChE enzimine karşı inhibitör aktiviteye sahip olduğu gözlenmiştir. Tez çalışması kapsamında sentezlenen takrin-hidrazon türevi bileşikler ilk kez tarafımızdan raporlanmaktadır.