Sildenafil ve ostolün hepatoprotektif etkilerinde H2S'in rolünün araştırılması
Proje no. 23603 · Durum: Kapanmış · 2022
Özet
Yüksek kalorili diyet, alkol, yüksek dozda ve/veya çoklu ilaç kullanımı, ağır metaller ve çevre kirliliği reaktif oksijen türleri(ROT) üreterek karaciğer hasarına neden olmaktadırlar. Antioksidanlar oksidatif karaciğer hasarını tedavi etmek için kullanılmış olsalar da klinik çalışma sonuçları belirsizdir. ROT aracılı hepatosit hasarının mekanizması; hepatosit patogenezi hakkında fikir verebilir, koruyucu farmakolojik tedavilerin geliştirilmesinde yeni ufuklar açabilir. Hidrojen sülfür(H2S); damar fonksiyonu ve oksidatif stresin düzenlenmesinde, glukoz ve lipit metabolizmasında, mitokondri işlevleri dahil birçok hepatik fonksiyonda görevli yeni gazotransmitter ve endojen sinyal molekülüdür. Hepatik fibroz, siroz, karaciğer kanseri, alkollü/alkolsüz yağlı karaciğer ve akut karaciğer yetmezliği gibi hastalıkların patogenezinde/tedavisinde yer aldığından, klinik öncesi araştırmalarda umut verici terapötik bir hedef olabilir. Sildenafil pulmoner hipertansiyonda, erektil disfonksiyonda kullanılırken; ostol antienflamatuvar, antioksidan ve düz kas gevşetici etkilere sahip ilaç adayı doğal kumarindir. Fosfodiesteraz(PDE) enzim inhibisyonu dahil bir takım ortak etki mekanizmalarına sahiptirler ve çeşitli deneysel karaciğer hasar modellerinde hepatoprotektif etkileri gösterilmiştir. Sildenafil-H2S ilişkisi yeni bildirilirken, ostolün penil dokuda H2S aracılı gevşeme yaptığı önceki projemiz kapsamında ilk kez gösterilmiştir. Literatürde sildenafilin ve ostolün hepatoprotektif ve antioksidan etkilerine H2S’in katkısı araştırılmamıştır. Projede sildenafilin ve ostolün, oksidatif stres varlığında/yokluğunda endojen H2S üretimindeki etkileri H2S mikrosensör deneyleriyle, antioksidan etkilerinde H2S’in rolü kemilüminesans deneyleriyle araştırılarak; karaciğeri oksidatif stresten H2S aracılı koruyucu etkisi ortaya konacaktır. Çalışmamızda, sildenafilin/ostolün H2S aracılı hepatoprotektif etkileri gösterilirse, karaciğerde yeni farmakolojik etki mekanizmaları tanımlanacak, H2S biyoyararlanımının bozulduğu hastalıklarının tedavisinde klinik için yeni ve etkili birer ilaç olma potansiyelleri kanıtlanacaktır. Oksidatif hasarın görüldüğü diyabet ve Alzheimer gibi pek çok hastalığın tedavisinde H2S’i hedefleyen moleküllerin geliştirilmesini, yeni farmakolojik ajanların kliniğe kazandırılmasını sağlayabilecektir.