İnflamatuar Bağırsak Hastalığı Tanılı Olguların Lenfositlerinde TBK1 İnhibitörlerinin İnflamasyon Yanıtı Üzerindeki Etkilerinin Araştırılması
Proje no. 33071 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2025
Özet
<p>İnflamatuar Bağırsak Hastalığı (İBH), Crohn Hastalığı (CH) ve Ülseratif Koliti (ÜK) kapsayan kronik ve tekrarlayıcı inflamasyon ile karakterize bir hastalıktır. Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte bağışıklık sisteminin düzensizliği, gastrointestinal sistemdeki bozukluklar, çevresel faktörler ve genetik yatkınlıkla ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Serin/treonin kinaz olan TANK-binding kinase 1 (TBK1), doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarında, otofaji, homeostasi ve inflamasyon gibi temel hücresel süreçlerde önemli bir role sahiptir. Bağışıklık sistemini düzenleyen sinyal yolaklarında görev alarak proinflamatuar sitokinlerin transkripsiyonunun başlatılmasında rol oynar. Diğer yandan TBK1’in aşırı aktivasyonu veya disregülasyonu, inflamasyon gibi istenmeyen durumlara yol açabilir. Literatürde TBK1’in inflamatuar bağırsak hastalığının patogenezinde potansiyel bir etkiye sahip olabileceğini gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte bu konuda yapılan araştırmalar sınırlı sayıdadır. TBK1 hedefli küçük molekül inhibitörlerin inflamatuar bağırsak hastalığındaki etkileri bilinmemektedir. Önerilen projede, inflamatuar bağırsak hastalığı tanılı olgulardan ve sağlıklı bireylerden elde edilecek periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC) TBK1 inhibitörlerinin inflamasyon yanıtı üzerindeki etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Amlexanox ve MRT67307 inhibitörleri TBK1’in ATP bağlanma bölgesine bağlanarak kinaz aktivasyonunu inhibe eder. Çalışmamızda inflamasyon yanıtının değerlendirilmesi için interferon alfa (IFNα) ve IFNβ ekspresyonları ELISA yöntemiyle analiz edilecektir. Ayrıca inflamatuar yolaklarda yer alan proteinlerin fosforilasyonları western blot yöntemi ile değerlendirilecektir. Projeden elde edilecek bulguların TBK1 inhibisyonunun inflamatuar yanıt üzerindeki etkilerini ortaya koyarak hem pediatrik hasta grubuna odaklanılması hem de insan PBMC’lerinde TBK1 inhibitörlerinin etkilerinin değerlendirilmesi açısından literatüre özgün bir katkı sağlayacağını düşünmekteyiz. Ayrıca bu çalışmada TBK1’in terapötik hedeflenmesi hastalığın patogenezini anlamada ve yeni tedavi stratejileri geliştirmede önemli bir katkı sağlayabilir.</p>