Meme Kanseri Hücre Hattında COX2 İnhibitörü İlaçların İnflamazom Aktivasyonu Üzerine Etkisinin Araştırılması
Proje no. 22969 · Durum: Kapanmış · 2021
Özet
Kronik inflamasyon kanser dahil birçok hastalığın gelişiminde yer alır. İnflamasyonun başlangıcında ve devamlılığında bir dizi mekanizma rol oynar. Pirin alanı içeren NOD benzeri reseptör 1 (NLRP1) inflamazomu, kaspaz-1 yoluyla IL-1β gibi inflamatuvar sitokinlerin salınmasından ve inflamasyonun başlatılmasından sorumlu olan oligomerik protein kompleksidir.<br /> Siklooksijenaz-2 (COX-2), inflamatuvar uyaranlarla indüklenen ve inflamasyonla ilişkili hastalıkların patogenezine katkıda bulunan bir enzimdir. COX-2 ve/veya NLRP1 inflamazomu ile meme kanseri insidansı, tümör büyüklüğü ve metastazı arasında pozitif bir ilişki ortaya konmuştur. Ancak, COX-2’nin NLRP1 regülasyonundaki rolü kesin değildir, bilgiler sınırlıdır. Proje önerimizin kabul edilerek desteklenmesi durumunda, selektif COX-2 inhibitörleri selekoksib ve nimesulidin meme kanserindeki terapötik etki mekanizmaları NLRP1 inflamazom aktivasyonu aracılığıyla araştırılacaktır. Hipotezimiz; üçlü negatif meme kanseri hücre hattında (MDA-MB-231) ilaçlar nedenli COX-2 inhibisyonunun; NLRP1 inflamazomunda ve dolayısıyla kaspaz-1, kaspaz-5 aktivasyonu ve IL-1β salınımında azalmaya neden olacağıdır.<br /> In vitro modeller yardımıyla saptanacak olan COX-2 inhibitörleri nedenli inflamazom regülasyonunun, meme kanseri hücrelerinde sitotoksik etki yaratacağını ve ilaçların anti-kanser etki mekanizmasında bu yolağın rolü olabileceğini düşünmekteyiz.<br /> Proje sonunda elde edilecek bulgular, (i) klinikte kullanılan COX-2 inhibitörlerinin NLRP1 aktivasyonunu nasıl düzenlediğine ve NLRP1’in meme kanserindeki rolüne dair yeni bilgiler sağlayacak; (ii) COX-2 ve NLRP1 inflamazom bileşenlerinin meme kanserinde potansiyel terapötik hedef olup olmayacağı konusunda uluslararası bilgi havuzuna veri oluşturacaktır. Meme kanseri tedavisinde bu iki ilacın daha güvenli kullanılabilmesini sağlarken yeni bileşiklerin tasarlanmasına da somut bir katkı sağlayacaktır.