Meme Kanserinde CDK İnhibitörüne Direnç Oluşturan Genlerin miRNA Susturma Yöntemiyle Tedavi Etkinliğinin Artırılması
Proje no. 30785 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2023
Özet
<p>Meme kanseri, kadın kanserleri arasında ölüm oranı yüksek olan en yaygın türüdür. Meme kanseri için birçok tedavi protokolü uygulanmakta fakat yetersiz kalmaktadır. Özellikle kemoterapötik ajanlara karşı gelişen direnç, tedavi sürecini uzatmakta, metastaza ve kötü prognoza sebep olmaktadır. Sikline bağlı kinazları (CDK) hedef alan, tek başına ya da kombine olarak kullanılabilen birçok CDK inhibitörü geliştirilmiştir. Özellikle üçüncü nesil CDK4/6 inhibitörlerinin meme kanseri üzerinde etkili olduğu preklinik çalışmalarda gösterilse de direnç oluşumunun gerçekleşebileceği belirtilmiştir. Bu genetik direncin üstesinden gelmek için genlerin 3'UTR bölgesini hedefleyen, tamamlayıcı bölgelerine bağlanarak gen ekspresyonunu kontrol eden küçük, kodlayıcı olmayan RNA molekülleri (miRNA’lar) miRNA mimikleri olarak kullanılmakta ve kansere bağlı artan gen ifadelerini baskılayarak oluşan direnci kırabilmektedirler. mir-640’ın meme kanseri, hepatosellüler karsinom, yumurtalık kanseri hücrelerinde tümör oluşumu, anjiyogenez, inflamatuar yanıt ve metastaz üzerinde etkili olabileceği gösterilmiş fakat genetik mekanizması anlaşılamamıştır. Bu projede, meme kanseri ve sağlıklı meme hücre hatlarına miR-640’ı transfekte edilecek, transfeksiyon yapılmayan hücreler kontrol grubu olarak kullanılacaktır. Tüm hücrelere abemaciclib’in belirlenen dozları uygulanarak IC50 değeri SRB yöntemi ile belirlenecektir. Sonrasında apoptoz, hücre göçü ve koloni formasyon analizleri yapılacak ve mir-640 transfekte edilmiş hücrelerle edilmeyenler karşılaştırılacaktır. Ardından abemaciclib’in CDK inhibitörüne direnç oluşturan CDK4, CDK6, CDKN2B, CDK9, E2F2, SMAD2, WEE1, WNT7b, ZFP91, PDK1, MAP3K1, Aurora Kinaz A genlerinin ifadeleri üzerindeki etkinliğinin belirlenmesi planlanmaktadır. Bu projenin sonucunda elde edilen verilerin meme kanseri tedavisinde sorun yaratan genetik direncin moleküler mekanizmasının anlaşılmasına yönelik çalışmalara ışık tutabileceği düşünülmektedir.</p>