Nörotoksisite modelinde β-hidroksibutirat’ın ferroptoz mekanizmalarına etkilerinin incelenmesi: Nörodejeneratif hastalıklarda ketojenik diyet yaklaşımına yeni bir bakış

Proje no. 32186 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2024

Özet

Ferroptoz, son on yıl içinde tanımlanmış̧ demir bağımlı bir hücre ölüm mekanizmasıdır. Biriken Fe+2, lipitleri okside eder. Lipit peroksitlerin indirgenerek metabolize edilmesi yetersiz kalır ve birikerek hücre membranına katılan lipit peroksitler oksidatif hücre ölümüne yol açar. Yüksek demir içeriği olan substansiya nigra pars kompakta bölgesindeki nöronların dejenerasyonuyla giden Parkinson hastalığında, demir şelatörlerinin nöron koruyucu etki göstermesi ferroptoz yolaklarıyla ilgili olabileceğini düşündürmektedir.Birçok nörolojik hastalıkta bilişsel ve motor fonksiyonlarda iyileşme gösterdiği bilinen ketojenik diyet, kanda en fazla β-hidroksibutirat (BHB) olmak üzere keton cisimlerinin miktarını artırır. BHB’nin reaktif oksijen türlerini azalttığı, nöron koruyucu etkileri olduğu literatürde gösterilmiştir. Antioksidan özelliklerinin bu pozitif etkilere neden olduğu düşünülmüş olsa da sadece antioksidan maddelerle aynı sonuçların alınamaması, başka mekanizmaların etkin olduğunu düşündürmektedir. Literatürde, ferroptoz ve BHB’nin GSH ve antioksidan mekanizmalar üzerinde etkilerinin olduğu, apoptoz, inflamasyon gibi birçok mekanizmada yollarının kesiştiği görülmekle birlikte BHB’nin etkileri ferroptoz açısından henüz değerlendirilmemiştir. Çalışmamızda nörotoksisite oluşturulmuş hücre kültürlerinde farklı metabolik durumları örnekleyen normal, ketojenik ve ketoasidoz düzeylerindeki BHB dozları ile ferroptoz mekanizmaları araştırılacaktır.Nörotoksisitede, BHB ve diğer Ferroptoz aktivatör ve inhibitörlerinin hücrelerde, membran hasarı, demir birikimi, lipit peroksidasyonu, reaktif oksijen türlerine etkisi değerlendirilecektir. Ayrıca ferroptoza özgün olduğu belirlenen 3F3-FMA antikoru ile immünfloresan yöntemle ferroptozun mikroskobik olarak gösterilmesi planlanmaktadır. Amacımız BHB ile Ferroptoz arasındaki ilişkiye dikkat çekerek Parkinson Hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların altında yatan mekanizmaların aydınlatılmasına katkıda bulunmak, hastaların ve sağlıklı kişilerin doğru beslenme programlarına yönlendirilmesi açısından moleküler mekanizmalara ışık tutabilmektir. Elde edeceğimiz sonuçlar aynı zamanda daha sonra yapılacak araştırmalar için yeni bir bakış açısı sağlayabilecek niteliktedir.

Detay görüntüle