MEME KANSERİ HÜCRE HATLARINDA SİKLİN BAĞIMLI KİNAZ 4 VE 6İNHİBİSYONUNUNRADYOYARLIK ÜZERİNE ETKİSİ
Proje no. 1102 · Durum: Kapanmış · 2017
Özet
Meme kanseri, batı toplumu kadınlarında en sık gözlenen kanser tipi olmakla birlikte solunum sistemi ilişkili kanserlerden sonra kanser nedenli ölümlerin en başında gelmektedir. Günümüzde meme kanseri hastalarında tedavi sonrası sağ kalım oranları her ne kadar artmış olsa da meme kanserinin mortalite oranı değişmemektedir. Bu nedenle var olan tedavi yöntemlerinin tümör dokusu içersindeki farklı hücre popülasyonları üzerine olan etkisinin belirlenmesi ve yeni tedavi yöntemlerinin denenmesi meme kanseri için oldukça büyük bir önem taşımaktadır. Kanser hücrelerinin öldürülmesi amacı ile uygulanan kemoterapi ajanları farklı hücresel mekanizmaları tetiklemek veya baskılamak için kullanılmaktadır. Hücrede DNA kırıkları oluşturan kemoterapi ajanları, radyoterapi etkinliğini arttırmakta ve kanser hücrelerini apoptoza sürüklemektedir. Bazı kemoterapi ajanlarının seçtiği yol ise hücre döngüsünde G1 evresinin durdurulması ile hücre bölünmesinin baskılanmasıdır. Kanser kök hücreleri olarak adlandırılan tümör hücrelerinin bir alt popülasyonu tipik olarak radyoterapiye dirençlidir. Eğer tümör dokusu içersinde bulunan kanser kök hücreleri tedaviye karşı direnç oluşturma ve tedaviden sonra tümörün yeniden meydana gelmesinde bir etken ise CDK inhibisyonu yapan kemoterapi ilaçlarının etkinliği kanser kök hücrelerindeki G1 evresi düzenleyiciler ile ilişkili olabilir. Meme kanseri kök hücrelerinin G1 evresinin baskılanmasına karşı göstereceği ifade profili değişimi CDK inhibisyonuna dayanan kemoterapi uygulamalarını daha iyi anlamamızı sağlayacaktır. Normal hücre döngüsü regülasyonunun kaybedilmesi kanserlerin özelliklerinden biridir. Düzensiz hücre döngüsü düzenlemesi, onkogen ve anti-onkogenin fonksiyonel dengesizliği de dahil olmak üzere kompleks mekanizmalar tarafından indüklenir ve kanser oluşumuyla sonuçlanan kontrolsüz hücre çoğalmasına katkıda bulunur. G1-S geçişinin anahtar düzenleyicisi siklin D-CDK4 / 6-INK4-Rb yoludur. Siklin D-CDK4 / 6-INK4-Rb yolağının disregülasyonu kanserde sıklıkla görülür ve hücre döngüsü ilerlemesine ve devam eden büyümeye katkıda bulunur. D-tipi siklinlerin aşırı ekspresyonu, CDK4 / 6'nın mutasyon veya amplifikasyonu, P16INK4A gibi siklin D-CDK4 / 6 negatif düzenleyicilerin kaybı dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla ortaya çıkabilir ve nihayetinde kanser hücresi gelişimine yol açar. Siklin D1 (CCND1), CDK4 veya CDK6'yı kodlayan genlerin amplifıkasyonu veya p16INK4A'yı (siklin-bağımlı kinaz inhibitörü 2A [CDKN2A]) kodlayan lokusun çıkarılması, siklin D-CDK4 / 6-INK4-Rb yolağının aktive olabileceği ana mekanizmalardır. Hücre proliferasyonunun düzenlenmesinde CDK4 / 6 aktivitesinin önemi ve kanserde bu yolun aktive edildiği bilinen mekanizmalar nedeniyle, CDK4 / 6 inhibitörlerinin selektif inhibisyonu cazip bir tedavi stratejisi olarak ortaya çıkmıştır. Teorik olarak önemli bir husus, CDK'lerin normal hücrelerin yanı sıra kanser hücrelerinin çoğalmasında kritik bir rol oynaması ve potansiyel olarak toksisitenin klinik olarak etkili maruz kalma düzeylerine ulaşma yeteneğini sınırlayacağı dar bir terapötik pencere oluşturmasıdır. CDK4/6 İnhibitörleri CDK4 ve CDK6 proteinlerine bağlanarak hücre döngüsünü G1 evresinde durdurmaktadır. Kanser tedavisinde, hücre döngüsünün G1 evresinin spesifik olarak hedeflenmesi uygun bir yaklaşım olabilir. G1 fazının hedeflenmesi, hücre döngüsünün ilk basamağını bloke edeceğinden hücre bölünmesi de bloke olacaktır. Projemizdeki amacımız CDK4/6 İnhibitörlerinin radyoterapi ile kombinasyon halinde kullanarak radyasyona dirençli olan hücrelerin radyoduyarlı hale dönüşebileceğini göstermektir.