Pankreas Kanser Hücrelerinde Epigallokateşin Gallat ın mikroRNA Düzeylerine Etkisi
Proje no. 20764 · Durum: Kapanmış · 2019
Özet
Pankreas kanseri, gelişmiş ülkelerde kanser ölümlerinin önde gelen nedenlerinden biri olmakla birlikte, dünyadaki en ölümcül malign neoplazilerden biri olarak bilinmektedir. Pankreas kanseri için 5 yıllık medyan sağkalım oranı %5’ten daha az olduğu gösterilmiştir. Pankreas kanseri’nin insidansı her geçen gün artmaktadır. Semptomları oldukça belirsizdir göstermekle birlikte ve pankreasın baş, gövde ya da kuyruk kısmında oluşmaktadır Erken belirtiler olarak kilo kaybı, mide bölgesinde ağrı ve sarılık bildirilmiştir. Pankreas kanserinin erken teşhisi ve tedavisini sağlayacak yeni yöntemler için her geçen gün yeni çalışmalar yapılmaktadır. Son zamanlarda pankreas kanserinin herhangi bir semptom göstermeden progresyon gerçekleştirmesinin sebeplerinden birinin genetik mutasyonlar sonucunda dinamik miRNA regülasyonu olabileceği düşünülmeye başlanarak miRNA ekspresyon değişiklileri üzerinde çalışmalar başlamıştır. MikroRNA’lar (miRNA), farklılaşma, çoğalma, hipoksi, besin tükenmesi ve hücre döngüsünün geçişi gibi hücresel stresörlere tepki de dahil olmak üzere önemli biyolojik süreçleri düzenleyen 18 ila 22 nükleotid uzunluğunda, tek iplikli, kodlamayan RNA’lardır. Pankreas kanserinde, potansiyel terapötik hedefleri tanımlamak, tümörigenezde yer alan yolları anlamak ve tanısal tümör imzalarını tanımlamak için kanser dokusu ve serum miRNA’ları tanımlanmıştır. Pankreas kanseri’nden doku eldesinin invaziv bir yöntem oluşu, pancreas kanseri hastalarının erken teşhis edilmesindeki engel olarak karşımıza çıkmaktadır. Pankreas dokusunda ve periferik kanda bulunan birçok miRNA imzası ve pankreas kanseri ile ilişkili yolaklar ile yapılan çalışmalarda detaylı olarak göz önüne alındığında, hem kanser dokusunda hem de kanda üç miRNA biyobelirteci (miR21, miR155 ve miR200) tanımlanmıştır. Bu miRNA’lar p53, dönüştürücü büyüme faktörü ß (TGF- ß), p16INK4A, BRCA1 / 2 ve KRAS da dahil olmak üzere pankreas kanserinde gözlenen merkezi genetik ve epigenetik değişiklikler tarafından düzenlendiği saptanmıştır. Gemsitabin (GEM), pankreas kanseri tedavisinde sıklıkla kullanılan pirimidin antimetabolitidir. GEM’in tüm bölünen hücreleri hedeflemesi nedeniyle tedavi sırasında GEM kullanan pancreas hastalarının %10’unda ciddi yan etkiler oluşmakta ve bunun yanında sağlıklı hücreleri de etkilenmektedir. Bu nedenle yapılan meta-analizler ile diğer aktif bileşikler ise kombine edilen GEM'in, pankreas kanseri hastalarının 1 yıllık sağkalımını önemli ölçüde arttırabildiği gösterilmiştir. Flavanollerden kateşin, çaydaki en önemli polifenol grubunu oluşturmaktadır. Çaydaki polifenollerden kateşinler kuru yaprak ağırlığının %30’unu oluşturmaktadırlar. Bunların arasında EGCG ana polifenoldur ve toplam kateşinlerin %60’ını oluşturmaktadır. Yeşil çayın (Camellia sinensis) etken maddesi, (-)-Epigallocatechin-3-gallate’ın (C22H18O11) pankreas kanseri üzerindeki etkisi bir çok çalışma ile incelenmiş ancak bu etken madde ile tedavi sonrasında ekspresyonunda değişiklik gözlemlenen epigenetic modülatör olan miRNA’lar ile çok kapsamlı çalışmalar yapılmamıştır. Bu çalışmada, Gemsitabin’in terapötik etkinliğinin arttırılması amacıyla pankreas kanser modeli olan PANC1 hücrelerinde Gemisitabin ve EGCG kombinasyonunun sitotoksik ve apoptotik etkilerini belirlemesi, sonrasında ise bu kombinasyonun kanser progresyonunda rol oynayan miRNA ekspresyon seviyelerini üzerindeki etkinliğinin araştırılması amaçlanmaktadır. Pankreas kanseri hücrelerinde Gemsitabin ve Epigallokateşin Gallat'ın tek ve kombinasyon halinde uygulamasıyla sitotoksiteleri belirlenecek ve sinerjistik etkiye sahip olup olmadıkları tayin edilecektir. Ayrıca bu ajanların bireysel ve kombinasyon halinde apoptoz ve kanser ile ilişkili miRNA’ların ekspresyon seviyelerinin değişimlerine etkisinin belirlenmesi sayesinde hastalığın hedef spesifik tedavi alternatifleri geliştirilebilecek ve elde ettiğimiz bulgularla literatüre önemli katkılar sağlanmış olacaktır.