YAP1 İnhibisyonunun Beyin Kanseri ve Beyin Kanseri Kök Hücreleri Üzerindeki Moleküler Etkisinin Araştırılması
Proje no. 21886 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2020
Özet
Glioblastoma yetişkinlerde en sık görülen ve en agresif primer beyin tümörüdür. Standart tedavi protokollerinin 12-15 ay süre ile uygulandığı hastaların sadece %3-5’inin sağ kalım süresi 5 yıla kadar uzayabilmektedir. Yeni nesil sekanslama metodlarındaki son gelişmelerle, klinikte rutin olarak MGMT, IDH, EGFR, VEGF, TP53, PTEN, p16INK4a genleri, fosfolipit metabolitleri ve kanser kök hücreleri gibi spesifik moleküler işaretçiler tanımlanarak, hastalığın moleküler patogenezinin anlaşılması kısmen sağlanmış ve potansiyel diagnostik, prognostik ve prediktif biyobelirteçler tanımlanabilmiştir fakat terapötik etkinliğin arttırılması GBM tedavisinde önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Özellikle kanser kök hücrelerinde, köklülük direnç mekanizmaları üzerinde etkili olabilecek ve çeşitli genetik ve epigenetik aberasyonların olduğu bazı hedef molekülleri içeren sinyal yolakları önemli odak noktaları teşkil etmektedir. NOTCH, WNT gibi sinyal yolakları üzerindeki klinik araştırmalar devam ederken farklılaşma, kök hücre kendi kendini yenilemesi, doku homeostazı ve kanserdeki dikkat çekici biyolojik özellikleri ile embriyonik dönemde aktif olan Hippo sinyal iletim yolağı ve onun transkipsyonel regülatörleri YAP/TAZ yeni bir odak noktası oluşturmaktadır. Beyin tümörü numunelerinin immünohistokimya ile yapılan kapsamlı bir analizi ile YAP ekspresyonunun çeşitli insan beynindeki tümörlerde, özellikle de infiltratif astrositomlarda, oligodendrogliomlarda ve GBM'de arttığını belirlenmiştir. Dikkat çekici bir şekilde, YAP ifadesi GBM'nin mezenkimal alt tipinde belirgin olarak daha yüksektir ve gliomalar ile ilişkilendirildiğinde daha agresif ve kötü prognoz ile ilişkilendirilmektedir. Bu çalışmada en agresif beyin kanserlerinden olan glioblastomalarda aşırı eksprese olduğu bilinen YAP1’in alternatif tedavi hedefi olma potansiyelinin belirlenebilmesi amacıyla beyin kanseri ve beyin kanser kök hücrelerinde siRNA ile hedeflenerek susturulması sağlanmış ve yeni geliştirilen bir YAP1 inhibitörü CA3 (CIL56)’ ün terapotik potansiyeli ileri moleküler analizlerle in vitro olarak araştırılmıştır.