KRAS mutant HCT-116 ve Wild-type HT-29 Kolorektal Kanser Hücre Hattında Kalsitriol’ün Antiproliferatif ve Antikanser Etkilerinin Araştırılması
Proje no. 32533 · Durum: Kapanmış · 2024
Özet
<p>Kolorektal kanser morbidite-mortalitesi yüksek olan bir kanser tipidir ve hastaların %50’si metastatik hastalıklardan dolayı teşhisten 5 yıl sonra kaybedilmektedir. Kemoterapi süreci hastaların fiziksel ve ruhsal sağlığını olumsuz etkilemektedir. Bu yüzden kemoterapi sürecinin en hızlı, etkili ve olabildiğince zararsız şekilde tamamlanması kanser tedavisinde önceliklerden biri olmalıdır. Bu sebeple kemoterapi destekleyici ve minimal yan etkili tedaviler bir alternatif olabilir. KRAS proteini ve Epidermal Büyüme Faktörü (EGF) reseptörü etkileşimi kolorektal kanser başlangıcı ve ilerlemesinde kritik bir basamaktır. Kolorektal kanserde %40-50 oranlarında görülen KRAS mutasyonundan dolayı panitumumab ve cetuximab gibi Tirozin Kinaz İnhibitörü ilaçlar kullanılamamaktadır. Karaciğer kanserinde yapılan çalışmalarda kalsiyumun artışının - ki bu kalsiyum alımı hücre membranındaki kalsiyum kanal proteinleri sayısı değiştirilerek modifiye edilebilir - KRAS mutant hücrelerde EGFR transkripsiyonunu azalttığı bulunmuştur. Buna istinaden KRAS mutasyonlu kolorektal kanser hücrelerinde de benzer etkinin oluşabileceği düşünülmektedir. D vitamininin aktif formu olan Kalsitriolün gastrointestinal traktus hücrelerinde kalsiyum kanal proteini sayısını artırdığı bilinmektedir ve kalsitriolün başka çalışmalarda birçok kanser türünde antiproliferatif etki gösterdiği bildirilmiştir. KRAS mutant olmayan kolorektal kanser hücre hattında kalsitriol etkisinin araştırıldığı bir çalışmaya rastlanmıştır ancak karaciğer kanserinde yapılan çalışmaya ithafen KRAS mutasyonunun varlığının kolorektal kanserde EGFR sayısını değiştirerek antiproliferatif etkisi incelemesi üzerine yapılan bir kıyaslama çalışmasına rastlanmamıştır. Bunun için KRAS mutant ve mutant olmayan HT-29 ve HCT-116 kolorektal kanser hücre hatları kullanılacaktır. Wild-type ve mutant KRAS hücre hatlarında kalsitriol uygulaması sonrası EGF ve KRAS sinyal yolaklarındaki kritik genlerin ekspresyon seviyeleri ölçülecektir. Projenin amacı, kalsitriol tedavisinin KRAS mutant hücre hattında KRAS sinyal yolağının inhibisyonunun gösterilmesidir. Böyle bir sonuç elde edildiği taktirde, EGFR inhibitörlerinin kullanılamadığı mutant KRAS tümörlerde kalsitriolün EGFR inhibitörlerini kullanımının önünü açabileceği ve literatüre önemli bir katkı sağlanacağı düşünülmektedir.</p>