Moleküler modelleme teknikleri kullanılarak ROCK inhibitörü bileşiklerin yapı-etki ilişkilerinin araştırılması ve sanal yüksek verimli tarama yöntemi ile tahmini ROCK inhibitörü bileşiklerin belirlenmesi
Proje no. 29624 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2023
Özet
<p>Rho-ilişkili protein kinazlar (ROCK), serin-treonin protein kinaz ailesinin üyeleridir. Bu ailenin üyeleri hücre adezyonu ve göçü, aktin organizasyonu ve sitokinez gibi hücresel faaliyetlerle ilişkili sinyal yollarına katkı sağlamaktadır. ROCK’lar, ROCK1 ve ROCK2, isimli iki izoformdan oluşur. Bu enzimler benzer fonksiyonel alanlara sahip ve önemli amino asit benzerliği gösteren izoformlar olsalar da birbirinden farklı bölgelerde lokalize olup kendilerine özgü farklı mekanizma etkileri gösterir. ROCK1 haberci RNA ve proteini akciğer, karaciğer, dalak, böbrek ve testislerde yüksek oranda eksprese olurken, ROCK2 ise beyin ve kalpte bol miktarda bulunur. Bu enzimlerin katkı sağladığı Rho/ROCK yolağının kardiyovasküler hastalıklar, nörolojik hastalıklar, immün sistem hastalıkları ve onkoloji ile ilgili olduğu rapor edilmiştir. Bu nedenle ROCK'ların inhibisyonunun ilgili hastalıkların tedavisinde faydalı olabileceği düşünülmüş ve az sayıda da olsa belumosudil ve netarsudil isimli tedavide kullanılan iki ilaç molekülü geliştirilmiştir. X-ışını kristal yapıları olmaması nedeniyle bu iki bileşiğin yapı etki ilişkileri hakkında bilgiler sınırlıdır. Bununla birlikte tedavide ROCK enzimlerini hedefleyen sadece iki bileşiğin olması ve ROCK yolağı kaynaklı hastalıkların çeşitliliği nedeniyle yeni inhibitör bileşiklere ihtiyaç vardır. Planlanan bu çalışmada, X-ışını kristal yapıları olmayan bahsedilen iki ilaç molekülü ve bazı önemli ROCK inhibitörlerin in silico moleküler modelleme teknikleri kullanılarak yapı etki ilişkilerinin araştırılması ve sanal tarama teknikleri kullanılarak sınırlı sayıda ilaç ve inhibitörü olan ROCK ailesine karşı tahmini seçici ve/veya ikili etkili inhibitörlerinin bulunması amaçlanmaktadır. Bu sayede ROCK yolağının inhibisyonunu gerçekleştirebilecek inhibitörlerin tasarımına katkı sağlayabilecek literatür verilerinin eldesi ve ROCK enzimlerinin tahmini inhibitörü lider bileşik/bileşiklerin elde edilmesi hedeflenmektedir.</p>