Deneysel Tavşan Glokom Modelinde İntravitreal Adalimumab Enjeksiyonunun Nöroprotektif Etkinliğinin Değerlendirilmesi
Proje no. 28495 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2023
Özet
<p>Glokom, dünyada geri dönüşü olmayan körlüğün en sık nedenidir. İlerleyici görme alanı kaybına yol açan ilerleyici optik sinir atrofisi ve retina ganglion hücresi (RGH) ölümü ile karakterize bir optik nöropatidir. İleri yaş ve yüksek göz içi basıncı (GİB), glokomun başlaması ve ilerlemesi için ana risk faktörleridir. Bununla birlikte, GİB değerleri normal aralıkta olan gözlerde de hastalık gelişebilir. GİB, modifiye edilebilen tek faktör olduğundan, terapötik stratejiler (morbiditenin ana sebebi olmasa da) GİB'in düşürülmesini hedefleyerek farmakolojik tedavileri, cerrahi prosedürleri ve lazer tedavisini içerir. Bazı hastalarda, GİB'in etkin kontrolüne rağmen hastalık ilerler, bu da glokomun progresyonunda yüksek göz içi basıncı dışında başka faktörlerin de rol oynadığını düşündürmektedir. Glokomdaki nöronal dejenerasyonun, optik sinir boyunca bozulmuş retrograd aksonal taşınma, nörotrofin yoksunluğu, otoimmün kökenli mekanizmalar, artan oksidatif stres veya bozulmuş glutamat yanıtının neden olduğu eksitotoksik moleküler faktörlerin bir kombinasyonuna bağlı olabileceği düşünülmektedir. Son yıllarda nöroinflamasyonun glokomatöz optik nöropatinin başlangıcında ve ilerlemesinde rol oynadığı, glokom hastalarının humör aközlerinde pro-inflamatuar sitokinlerin artmış olduğu gösterilmiştir. Bazı deneysel çalışmalarda, anti-inflamatuar tedavinin retinal ganglion hücre ölümünü azalttığı bildirilmiştir.</p><p>Deneysel hayvan glokom modelleri, RGC ölüm mekanizmasını inceleyen araştırmacılar için değerli bir araçtır. Nöroproteksiyon, insan modellerinde çalışılması ve gösterilmesi oldukça güç bir konudur ancak görme kaybının önlenmesine yardımcı olabilecek etkili nöroprotektif tedaviler glokom hastaları için hayati önem taşımaktadır.</p><p>Tümör nekroz faktör alfa (TNF-α), makrofajlar ve T hücreleri tarafından üretilen proinflamatuar bir sitokindir. Hem inflamasyonda hem de apoptozda önemli rol oynar. Gözde TNF-α'nın inflamatuar, ödematöz, neovasküler ve nörodejeneratif bozuklukların patogenezinde rolü olduğu bilinmektedir. TNF-α blokerleri, özellikle enfeksiyöz olmayan üveitte “geleneksel” immünosupresif ve immün modülatör tedavilere etkili bir alternatif olarak oftalmolojide yaygın olarak kullanılmaktadır.</p><p>Literatürde deneysel modeller üzerinde intravitreal olarak uygulanan Adalimumab tedavisine ilişkin retina sinir lifi tabakasındaki kaybı azalttığı, maküler ödem tedavisinde etkili olduğu ve otoimmün kökenli göz hastalıklarında iyileşme sağlayabildiğine dair yayınlar mevcuttur. Bu deneysel çalışmamızın, glokom hastalarında nöroprotektif tedavinin önemi açısından gelecekte yapılabilecek olan hem pre-klinik hem de klinik araştırmalar için literatüre önemli katkı sağlayacağını düşünmekteyiz. </p><p>Çalışmaya 25 tavşan dahil edilecektir. Her hayvanın tek gözü çalışma, tek gözü kontrol grubu olacaktır. Hayvanlar İntravitreal 1.25 mg, intravitreal 2.5 mg, intravitreal 5 mg, intraperitoneal uygulama grubu ve sham grubu olmak üzere toplam 5 gruba ayrılacaktır. Ön kamaraya micro-bead enjeksiyonu ile glokom modeli geliştirilerek, göz içi basıncı takip edilecek, glokomun 0,3,7. günlerinde intravitreal adalimumab enjeksiyonu gruba göre belirlenen dozda uygulanacaktır. 28. günde hayvanlar sakrifiye edilerek RGC , Akson sayısı, OD patolojileri değerlendirilecektir. Kontrol ve sham grubundaki nöronal sağkalım, tedavi grupları ile karşılaştırılacaktır.</p><p>Çalışmamız, ülkemizde ön kamaraya micro-bead enjeksiyonu yöntemi ile deneysel glokom modelinin geliştirileceği ilk çalışmadır.</p><p>Çalışmamız, tavşan glokom modelinde anti-TNF-α (Adalimumab) etkinliğinin araştırıldığı literatürdeki ilk çalışmadır. Anti-inflamatuar tedavinin glokomda retinal ganglion hücre ölümünü azalttığı ve bu yolla nöroprotektif bir etkisinin olduğu, daha önce deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. TNF-α, inflamasyonun ana mediatörüdür ve anti-TNF-α ajanlar, günümüzde üveit tedavisinde oftalmolojinin yanı sıra, romatoloji (Behçet Hastalığı, Ankilozan spondilit vs), gastroenteroloji (inflamatuar barsak hast.), dermatoloji (psöriazis) gibi pek çok alanda kullanılan, en etkili anti-inflamatuar ajanlardandır. Adalimumab subkutan olarak sistemik yolla, kronik non-enfeksiyöz üveitlerin tedavisinde, 2 yaş üzeri çocuklar ve erişkinlerde güvenle kullanılmaktadır. Literatürde, sistemik tedaviden yetersiz fayda gören üveit hastalarında, güvenli bir şekilde intravitreal enjeksiyon olarak da kullanıldığına dair pek çok yayın mevcuttur. Anti-inflamatuar tedavinin etkisinin gösterildiği glokomda ise henüz adalimumab ile yapılmış bir çalışma yoktur.</p>