Sorafenib Direnci Geliştirilmiş Hepatoselüler Karsinom Hücre Dizilerinde Nrf2'nin Rolünün Araştırılması
Proje no. 22011 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2020
Özet
Hepatoselüler karsinom (HCC) dünya genelinde en fazla ölüme sebebiyet veren kanser türleri arasında yer almaktadır. Tedavisinde kullanılan en etkili ajan, bir multikinaz inhibitörü olan sorafenibdir. Hepatoselüler karsinom tedavisindeki en büyük engel ise sorafenib kullanan hastaların bir müddet sonra sorafenibe karşı direnç geliştirmesi ve sorafenib etkinliğinin ortadan kalkmasıdır.<br /> Sorafenibin kanser hücreleri üzerindeki etki mekanizmalarından biride hücre içerisindeki reaktif oksijen türlerinin (ROS) miktarlarını arttırarak hücrede oksidatif hasar oluşturup kanser hücre ölümünü sağlamasıdır. Hücre içi ROS’ların eliminasyonunda görev alan en önemli sinyal yolaklardan birisi ise Nrf2 yolağıdır. Yapacak olduğumuz çalışma ile antioksidan bir gen olan Nrf2’nin, sorafenib direnci oluşturulmuş HCC hücre dizilerindeki rolünün araştırılması ve Nrf2 aracılıklı sorafenib direncinin geri döndürülmesi hedeflenmiştir. Bu amaçla iki farklı fenotipte HCC hücre dizisine uzun süreli artan dozlarda sorafenib uygulanarak direnç oluşturulacaktır. Sorafenib direnci oluşturulan bu klonlarda Nrf2’nin proliferasyon, motilite, apoptoz, ros, otofaji gibi biyolojik yanıtlara olan etkisi araştırılacak ve PI3K/AKT, MAPK, MMP9 gibi sinyal yolaklarında meydana gelen değişimler belirlenecektir.<br /> Bu çalışmayla ilk kez sorafenib direnci geliştirilmiş HCC hücre dizilerinde Nrf2’nin regüle ettiği moleküler mekanizmalar ortaya konacaktır. Ayrıca literatürde ilk kez sorafenib direnci geliştirilmiş HCC hücre dizilerinde hedef protein Nrf2 bloklanarak/indüklenerek regorafenib uygulamasının antitümör etkinliği de değerlendirilecektir. Elde edilen veriler regorafenibin Nrf2 üzerinden etkinliğini arttırıp/arttırmadığını gösterecek ve sorafenib direncinin geri döndürülmesi açısından büyük önem taşıyacaktır.<br /> Yapacak olduğumuz çalışma ile HCC tedavisinde sorafenib direncinin geri döndürülmesi açısından çok değerli bilgiler elde edilecek ve direnç gelişmiş hastaların tedavisinde yeni bir yaklaşım ortaya konabilmesi için kritik veriler ortaya çıkaracaktır.