Tirozin Kinaz İnhibitörlerine Yanıtlı ve Dirençli KML Kök Hücrelerinde STAT5 İnhibitörü Pimozide Muamelesinin Kemosensitivite ve Lökomogenez Üzerine Etkilerinin Araştırılması
Proje no. 30805 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2023
Özet
<p>Hematopoietik kök hücrelerden doğup, transforme hematopoietik progenitör hücrelerin klonal miyeloproliferatif bir hastalığı olan KML, t(9;22)(q34;q11.2) sonucunda, BCR::ABL1 füzyon onkoproteinini kodlayan Philadelphia-Ph kromozomuyla karakterize kronik bir hastalıktır. Bu onkoprotein, artmış tirozin kinaz aktivitesine bağlı olarak lösemik hücrelere sürekli proliferasyon sinyali sağlayarak, lösemik hücrelerin sağkalımlarını tetiklemektedir. Onkoproteinin spesifik olarak tirozin kinaz inhibitörleriyle-TKI hedeflenmesiyle, KML tedavisinde yeni bir çağ başlamıştır. Birinci basamak tedavi TKI İmatinibe direnç gelişimine bağlı yanıt kaybı, halk sağlığını etkileyen ve üstesinden gelinmesi gereken önemli bir problemdir. Bu nedenle KML tedavisinde kemoterapötik direncin üstesinden gelinebilmesi için onkojenik sinyal yolaklarını hedefleyen yeni ajan veya kombinasyon tedavilerinin tanımlanması önemli bir tedavi stratejisidir. STAT transkripsiyon faktörleri çok sayıda tirozin kinazın hedefinde olduklarından; TKI direncinin üstesinden gelinebilmesi için iyi bir terapötik yaklaşım olabilme potansiyelindedir. Özellikle STAT5 sinyalizasyonu KML fenotipinin oluşmasında kritik bir aracı olduğundan, STAT5 inhibitörü gibi bir alt mediyatörün hedeflenerek kombinasyon terapisinin önünün açılması, stratejik bir tedavi yaklaşımıdır.</p><p>Simülasyon-moleküler yerleşim analiziyle BCR::ABL1in aktif tirozin kinaz bölgesine Pimozide’in yüksek bağlanma afinitesinde olduğunu ön bulgu olarak gösterdiğimiz bu çalışma ile, STAT5 inhibitörü Pimozide’in STAT5 aktivasyonunu inhibe etmesiyle; K562 hücre hattı ve onun 2 µM’a dirençli formu olan K562 hücre hattında, sağlıklı lenfoblast hücre hattı olan NCIBL2171’de ve hematopoetik kök hücrelerinde (HSC), İmatinib+Pimozide kombinasyon tedavisinin lösemik hücreler üzerindeki olası sinerjistik etkinliği, apoptotik etkisi, etken maddelerin lösemik hücreler üzerindeki migrasyon özelliklerini nasıl etkilediği, hücre döngüsü aresti analizinden elde edilecek tutulma evresi ile mRNA seviyesindeki ekspresyon değerleri arasındaki olası korelasyonun belirlenmesi amaçlanmaktadır.</p><p>Böylece Pimozide’in STAT5 inhibitör etkisinin moleküler hedeflerinin tanımlanmasıyla, İmatinib direnci gelişim mekanizmasının aydınlatılmasına büyük bir katkı sağlanmış olacaktır. Yeni anti-lösemik kombinasyon tedavi stratejisi sayesinde TKI’ne kemosensitivitenin geri kazanılması sağlanacak olup, direncin üstesinden gelinebileceği düşünülmektedir.</p>