İNTRAKAVERNOSAL BOTULİNUM TOKSİN A ENJEKSİYONUNUN DİYABETİK SIÇAN MODELİNDE EREKTİL FONKSİYON VE KAVERNOZAL DOKU ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ

Proje no. 31929 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2024

Özet

Erektil disfonksiyon, erkeklerde görülen cinsel işlev bozukluğunun yaygın rastlanılan nedenlerindendir. Erektil disfonksiyonun etyolojisi oldukça kompleks ve çeşitlidir. Organik veya psikojenik faktörlerin herhangi birinde bir bozukluk erektil disfonksiyona neden olabilmektedir. Nonendokrin (nörojenik, vaskülojenik ve iatrojenik) ve endokrin yolakların patofizyolojide rolü vardır. Organik nedenler arasında obezite, diabetes mellitus, hipertansiyon, kalp hastalığı, nöroendokrin bozukluklar, aterosklerozis ve sinir sistemi hastalıkları yer almaktadır. Psikojenik nedenlerde ise stres, anksiyete, depresyon, ilişki problemleri, cinsel performans kaygısı ve geçmiş cinsel travmalar etkili olabilir. Erektil disfonksiyon, bir erkeğin yaşam kalitesi üzerinde olumsuz etkilere neden olabilir; çoğu hasta cinsel performansla ilişkili depresyon ve anksiyete belirtileri gösterir. Bu belirtiler, partnerinin cinsel deneyimini ve çiftin yaşam kalitesini etkiler.Diabetes mellitus (DM), en yaygın kronik hastalıklardan biridir ve bozulmuş karbonhidrat metabolizması ile karakterizedir. DM'nin insidansı ve prevalansı yıllar geçtikçe artmış olup, komplikasyonları ciddi bir sağlık sorunu oluşturmaktadır. DM’ nin uzun dönemli komplikasyonları makroanjiyopati, mikroanjiyopati ve nöropatiyi içerir. DM, erkeklerde ve kadınlarda cinsel işlev bozukluğunun (CİB) önemli bir nedenidir ve erkeklerde DM' li hastalarda en önemli CİB olarak kabul edilen erektil disfonksiyon (ED) bulunmaktadır.Ratlarda erektil disfonksiyon oluşturmak için DM modelinde sıklıkla başvurulmaktadır. Literatürde çok sayıda örneği mevcuttur.Diyabetik erektil disfonksiyon patofizyolojisinde ED' li diyabetik erkeklerden alınan penil numunelerde kavernöz arterlerdeki patolojik değişiklikler, kavernöz düz kastaki ultrastrüktürel değişiklikler ve korporal düz kasın endotelyuma bağlı gevşemesinde bozulmalar yer almaktadır. Erektil disfonksiyonun tedavisinde minimal invaziv müdahaleler arasında yaşam tarzı değişiklikleri, oral ilaçlar, enjekte edilen vazodilatatör ajanlar ve vakum ereksiyon cihazları bulunmaktadır. Cerrahi tedaviler, bu ameliyatsız müdahalelere karşı kontrendikasyonu olan, bu tıbbi tedaviye dirençli olan ve aynı zamanda penil fibrozis veya penil vasküler yetersizliği olan hastalarda kullanılmaktadır.Botulinum Toksin A (BoNT-A), tıpta birçok terapötik kullanıma sahip olup uzun süreli ve güçlü düz kas relaksasyonu sağlayabilen bir madde olarak gösterilmiştir. Botulinum toksini, Clostridia ailesi içindeki bakteriyel suşlar tarafından üretilir ve A, B, C, D, E, F ve G olmak üzere 7 ayrı serotipe sahiptir. Bu antijenik olarak farklı serotipler arasında, serotip-A en etkili olanıdır ve terapötik amaçlarla ticari olarak en çok kullanılanıdır. İntrakavernozal Botulinum Toksin A (BoNT-A) enjeksiyonu, sempatik sinir hücrelerinden norepinefrin salınımını engelleyerek alfa adrenerjik aktivasyonun azalmasına yol açar. Bu durum, düz kasların artan relaksasyonuna ve ereksiyonun sağlanmasına neden olabilir. Botulinum Toksin A aynı zamanda parasempatik kolinerjik sinir hücrelerinden asetilkolin salınımını da bloke eder, bu da subendotelyal nitrik oksit üretiminin azalmasına yol açar. Sonuç olarak, kavernozal düz kasın genişlemesi artık tamamen nonadrenerjik, nonkolinerjik sinir hücrelerinden nitrik oksit salınımına bağımlı hale gelir.Bunların yanında BoNT-A periferik sinir hasarı, periferik sinir hastalıkları ve iskemik hasarda da kullanım alanları çalışılmaktadır. BoNT-A'nın periferik sinir hasarından iyileşmeyi hızlandırma mekanizması henüz net olarak belirlenmemiştir; ancak düz kas ve iskelet kası üzerindeki iyi bilinen paralitik etkisinden büyük ölçüde farklı görünmektedir. Olasılıklar arasında Schwann hücrelerinin aktivasyonunun/proliferasyonunun artması, vazokonstriktör nöronların inhibisyonu, kan akışının iyileşmesi ve anjiyogenezin artması yer alır. İkinci mekanizma, yara iyileşmesinde anjiyogenezin belirgin rolüyle ve BoNT/A'nın donma, Raynaud fenomeni veya parmaklarda iskemik yaralanma nedeniyle oluşan vazospazmı hafifletebileceği bulgularıyla tutarlıdır. Biz bu çalışmamızda bahsi geçen bilgiler ışığında diyabet ile oluşturulmuş erektil disfonksiyon rat modelinde intrakavernozal Botulinum Toksin A uygulamasının diyabetik sıçan modelinde erektil fonksiyon ve kavernozal doku üzerindeki etkilerini araştıracağız. Söz konusu çalışma oldukça sık görülen önemli bir sağlık sorunu olan diyabetik ED'nin tedavisiyle ile ilgili literatürde ilk olma özelliği taşımaktadır. Çalışmamızda 28 adet erişkin erkek Wistar albino türü rat randomize bir şekilde 4 gruba bölünecektir. Gruplar kontrol grubu (diyabetik olmayan sağlıklı grup), DMED (diyabetes mellitus erektil disfonksiyon) grubu, DMED+salin grubu, DMED+botoks grubu şeklinde olacaktır. Ratlarda erektil disfonksiyon apomorfin testiyle(100 μg/kg; boyun dorsalinden subkutan enjeksiyon sonrası 30 dakika boyunca ereksiyon sayısı gözlemlenir) saptanacaktır. Kontrol grubuna çalışma başında genel anestezi altında penektomi yapılacak ardından ötanazi uygulanacaktır. Diyabetik grupta yer alan 21 erişkin rat bir sitrat tamponu (pH 7.0, 100 mMol sitrik asit, 200 mMol disodyum fosfat) içindeki 25 mg/kg Streptozotosinin (STZ, Sigma, St. Louis, MO, ABD) intraperitoneal enjeksiyonu yoluyla indüklenecektir. Streptozotosin iki hafta arayla iki doz halinde verilecek ve ikinci STZ dozundan üç gün sonra kan şekeri düzeyinin belirlenmesi amacıyla aseptik koşullar altında ratların kuyruk veninden kan örnekleri alınacaktır. Araştırmanın örneklemi olarak kan glikoz düzeyi 300 mg/dL'nin üzerinde olan ratlar DM gruplarına alınacaktır. Kan glikoz düzeyi 72. saat sonunda 300 mg/dL altında olan ratlar çalışmadan çıkarılacak ve yeni bir hayvanda aynı protokol tekrarlanacaktır. 8 hafta sonra apomorfin testi ile ratların ereksiyon kabiliyetleri test edilecektir. Ratlarda ereksiyon sayısı uygulamadan sonra 30 dakika boyunca gözlemlenerek kaydedilecektir. Erektil disfonksiyon sağlandıktan sonra DMED+botoks grubuna 10 IU intrakavernozal olarak Botulinum Toksin A uygulanacaktır. Salin grubuna ise aynı miktarda serum fizyolojik intrakavernozal olarak uygulanacaktır. Diğer DMED grubuna ise herhangi bir uygulama yapılmayacaktır. Bu 3 gruba 8. günde tekrar Apomorfin testi yapıldıktan sonra genel anestezi altında penektomi yapılacak, ardından ötanazi uygulanacak ve tüm penektomi materyallerinde kavernozal dokular histomorfolojik açıdan değerlendirilecektir. ÖZGÜN DEĞER: İntrakavernozal botulinum toksini uygulamasının düz kas relaksasyonunu arttırma, ereksiyon fizyolojisinde nörotransmitter olarak bulunan nitrit oksitin salınımı arttırma, nöronal rejenarasyona katkı sağlama, endotel hasarının azaltılması ve anjiogenez üzerinden potansiyel tedavi edici etkileri bulunduğunu düşünmekteyiz. Diyabetik erektil disfonksiyon patogenezinde de bu endotelyal, nöronal mekanizmalar rol oynamaktadır. Diyabetik erektil disfonksiyon tedavisinde oral farmakoterapiye yanıt oranlarının düşük olması, intrakavernozal vazoaktif ajan enjeksiyonlarının hastalar tarafından az tercih edilmesi ve tedaviye devam oranlarının düşük olması ve üçüncü basamak tedavide penil protez implantasyonu gibi destrüktif ve komplikasyonları olan tedavilerin bulunması sebebiyle tedavi modalitelerinde eksiklik bulunmaktadır. Çalışmamızda intrakavernozal botulinum toksin uygulamasının bahsedilen mekanizmalar üzerinden potansiyel tedavi edici etkilerini göstermeyi amaçlıyoruz. Böylece DMED tedavisinde eksik olan basamaklara katkı sağlamayı ve bu hasta grubunda ileride yapılacak klinik çalışmalara referans olmayı hedefliyoruz. Çalışmamızda gösterilecek olan sonuçlar ile daha sonraki çalışmalarda oral farmakoterapiye yanıtın arttırılması ile invaziv intrakavernozal vazoaktif enjeksiyon ajanların kullanımının azaltılmasının araştırılması mümkün olabilir. Çalışmamız botoks enjeksiyonunun daha önce hiç araştırılmadığı, oldukça yaygın görülen DMED hasta grubunda erektil disfonksiyonun tedavisinde ilerleyen yıllarda yapılacak çalışmalara ışık tutacaktır ve literatürdeki eksikliği tamamlayacaktır. YAYGIN ETKİ/KATMA DEĞER: İntrakavernozal botulinum toksin enjeksiyonunun DMED sıçan modelinde tedaviye sağladığı faydaların gösterilmesi ile literatüre oldukça yaygın görülen bu hasta grubu ile ilgili önemli katkı sağlanacaktır. DMED hasta grubunda, tedavide birinci basamak tedavinin işe yaramaması ve ikinci basamak tedavinin hastalar tarafından fazla tercih edilmemesi nedeniyle oldukça pahalı operasyon maliyetlerine sebep olan penil protez implantasyonu sıklıkla kullanılmaktadır. Ancak bu hasta grubunda diyabetin de yarattığı immünsupresyon ve enfeksiyonlara yatkınlık sebebiyle oldukça önemli bir penil protez komplikasyonu olan protez enfeksiyonlarının sıklığı da daha fazladır. Bu nedenle DMED hasta grubunda penil protez implantasyonunun tedavi maliyeti daha da yükselmektedir. Intrakavernozal botoks uygulamasının diğer vazoaktif ajanlara göre daha uzun aralıklarla yapılabilmesi ve semptom gidermenin yanında tedavi edici potansiyelinin de bulunması nedeniyle penil protez implantasyonlarının sayısını azaltabilmesi mümkündür. Böylece hastalar bu operasyonunun morbiditesinden kurtulabilir ve tedavi maliyetleri ciddi ölçüde azalabilir. Çalışmamızdan elde edilebilecek bir diğer fayda ise intrakavernozal botoks enjeksiyonu ile oral PDE5i yanıtının arttırılmasına yönelik daha sonra yapılacak çalışmalara öncülük etmesidir. DMED sıçan modelinde etkinlik ve güvenirlik kanıtlandığı takdirde bir sonraki çalışma modeli olarak yine bu grupta PDE5i yanıtının çalışılması planlanmaktadır. İntrakavernozal botoks tedavisinin DMED grubunda başarılı sonuçlar göstermesi ile majör depresyon, suçluluk, özgüven sorunları, anksiyete gibi psikososyal problemlerin çözümünde de bu tedaviden yararlanılabiliir.

Detay görüntüle