Icariinin vasküler gevşetici etkisinde sfingozin-1-fosfat Reseptör 1 (S1PR1)’in rolünün araştırılması
Proje no. 75582 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2022
Özet
<p>Sfingozin-1-Fosfat (S1P), sfingozin kinaz (SK) enzimleri aracılığıyla sfingozinin fosforilasyonuyla üretilen biyoaktif bir sfingolipit metabolitidir. S1P’nin birçok fizyolojik süreçte görevli olduğu ve S1P sinyal yolağındaki bozuklukların, ateroskleroz, diyabet, hipertansiyon gibi hastalıkların patolojisinde yer aldığı bildirilmektedir. S1P, özellikle vasküler gelişim ve stabilite, anjiyogenez, ve vasküler tonusun düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. S1P’nin, G proteinine kenetli sfingozin-1-fosfat 1-5 reseptörleri(S1PR1-5) olarak adlandırılan beş farklı reseptörü bulunmaktadır. SK enzimleri tarafından sfingozin fosforillenmesiyle oluşan S1P; vasodilatasyon ve vasküler geçirgenlik üzerinden etkilerini S1P1R ve S1P3R’leri aracılığıyla göstermektedir. İcariin, düz kas gevşetici, nöroprotektif, kardiyovasküler hastalıklara karşı koruyucu, anti-oksidan, anti-enflamatuvar etkileri olan bir flavanoiddir. İcariin, düz kas gevşetici ve anti-aterosklerotik etkilerini S1P ile benzer şekilde PI3K/Akt-eNOS-NO yolağını aktive ederek göstermektedir. İcariinin ve S1P1R/S1P3R agonistlerinin santral sinir sistemi hastalıklarında NF-κB, AKT, ERK1/2, p38, c-Jun ve MEK gibi ortak alt-mekanizmalar üzerinden tedavi edici etki gösterdikleri bildirilmektedir. Ayrıca icariinin ve S1PR1 agonistlerinin; Alzheimer ve miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarı gibi birçok hastalığın tedavisinde de ortak etki mekanizmalarını paylaştıkları dikkat çekmektedir. Bu benzerlikler; "İcariin vasküler gevşetici etkisini S1P1R ve/veya S1P3R aracılığıyla gösterebilir mi?" sorusunu aklımıza getirmiş ve bu proje kapsamında, ilk kez icariinin aorta üzerindeki gevşetici etkisine S1P1R ve S1P3R’nin katkısını biyokimyasal ve farmakolojik çalışmalar ile araştırmak hedeflenmiştir. Bu çalışmanın sonucunda, icariinin sıçan aortasında S1P üretiminden sorumlu SK enzimleri ve/veya S1P1R, S1P3R’leri aracılığıyla gevşetici etki oluşturduğu gösterilirse; icariinin etki mekanizması aydınlatılmış olacak, özellikle endotel disfonksiyonuyla ilişkili hipertansiyon ve ateroskleroz gibi vasküler hastalıkların tedavisinde kullanılmasına yönelik yeni ve etkili bir ilaç adayı olma potansiyeli klinik olarak önem taşıyacaktır. </p>