Ülseratif Kolit Hastalığında Fusobacterium nucleatum Miktarının Tümör Nekroz Faktör (TNF) Alfa Tedavisi Üzerindeki Etkilerinin Araştırılması
Proje no. 26310 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2022
Özet
<p>İnflamatuvar bağırsak hastalığı (İBH), gastrointestinal sistemin kronik inflamasyonuna neden olan bağırsak bozuklukları grubunu temsil eder (1). İBH’ de insan metabolizması ciddi revizyonlar geçirir ve kronik inflamasyon bu hastalığın fark edilebilir özelliklerinden biri olarak bilinir (2). İBH’nin hastalık etkisi oluşturmasında immün sistemin, genetik yatkınlığın, psikolojinin ve çevresel faktörlerin görev aldığı varsayılmaktadır. Son dönem içerisinde bu hastalığın gözlenme sıklığında gözle görülür bir yükseliş dikkat çekicidir. Bağırsağın gereken işlevleri yerine getiremediği İBH’ de Ülseratif Kolit ve Crohn Hastalığı yer almaktadır (3). Ülseratif kolit, kompleks yapıda olup inatçı ve tekrarlayabilme potansiyeline sahip, rektum yerleşimli kronik inflamatuar bağırsak hastalığı olarak bilinir (4). Ülseratif kolitte tıbbi tedavide ulaşılabilmek istenen esas konu, kısa sürede remisyonu gerçekleştirmek, yaşam kalitesini bir standarda oturtmak, uzun zamana yayılan steroid kullanım ihtiyacını düşürmek, hastalığın ve tedavide tercih edilen ilaçların istenmeyen durum ve yan etkilerini gidermektir (5).</p><p>Bağırsak içerisinde yer alan ve mikrobiyal dengeyi sağlayan bakteri varlığındaki değişimlerin söz konusu hastalıkların ortaya çıkmasında önemli bir role sahip olduğu düşünülmektedir. Anaerobik ve gram-negatif bakteriyel türlerden biri olan F. nucleatum, insan ağız ve bağırsağının ortak bir bakteri grubunu oluşturur ve vücutta patojenik potansiyeline göre İBH’ de rol oynayan tanınmış bir fırsatçı patojendir (6). F. nucleatum, E-cadherin' e bağlanır ve kanser başlangıcını, proliferasyonunu, istilasını, nüksünü ve kemorezistansını desteklemek için TLR4/MYD88 yolunu, NF-κB, otofaji veya Wnt yollarını aktive eder. Bununla birlikte, ülseratif kolitteki F. nucleatum' un potansiyel etkileri ve mekanizmaları henüz incelenmemiştir (7,8).</p><p>Proinflamatuvar ve anti-inflamatuvar sitokinler arasındaki dengenin bozulması inflamatuvar bağırsak hastalıklarının patogenezindeki en temel mekanizmadır. Tümör nekröz faktör alfa inflamatuvar bağırsak hastalıklarının patogenezinde çok önemli role sahip bir sitokindir. Hastalıkta komplikasyonların önlenmesi ancak hastalığın doğal seyrinin değiştirilmesi ile mümkündür. İnflamatuvar ve şiddetli ülseratif kolit formları için mevcut tedaviler, enflamatuvar sitokinleri (esas olarak Tümör Nekroz Faktör (TNF) hedefleyen anti-enflamatuvar ajanlar, immünosüpresif ilaçlar, steroidler ve biyolojik ajanların kademeli kullanımı ile inflamasyonu hafifletmeyi amaçlamaktadır (9). Steroid tedaviye dirençli veya bağımlı orta-ciddi aktiviteli ülseratif kolitli hastalarda Tümör nekröz faktör alfa antagonisti (anti-TNF) ajanların etkili olduğu gösterilmiştir.Tümör nekroz faktörü, programlı inflamasyonun meydana gelmesinde görev alan bir hücre sinyal proteinidir. TNF’ nin birincil rolü bağışıklık hücrelerinin düzenlenmesidir. Endojen bir pirojen olan TNF, ateş, apoptotik hücre ölümü, kaşeksi, inflamasyonunu indükleyebilir ve tümörogenez ve viral replikasyonu inhibe edebilir ve IL-1 ve IL-6 üreten hücreler yoluyla sepsise yanıt verebilir. TNF üretiminin düzensizliği, Alzheimer hastalığı (10), kanser, majör depresyon, sedef hastalığı ve İBH gibi çeşitli insan hastalıklarında rol oynamaktadır (11).</p><p>Tümör nekroz faktör alfa (TNF-α) özellikle İBH immünopatogenezinde merkezi bir role sahiptir. TNF-α birçok gram negatif ve pozitif bakteri, lipopolisakaridler, IL-2 gibi uyaranlarla büyük ölçüde makrofajlarca üretilir (12). TNF-α, reseptöre bağlanarak etki gösteren bir sitokindir. (13). İBH tedavisinde kullanılan anti-TNF ajanlar genetik mühendislik yöntemiyle üretilen TNF’ e yönelik monoklonal antikorlardır. Anti-TNF ajanlar hem remisyon indüksiyonunda, hem de remisyonun sürekliliği için önemli bir yere sahiptir (14).</p><p>Bir gram negatif olan F. nukleatum’ un bağırsak içerisinde miktarındaki artışın varlığı ülseratif kolit ile ilişkilendirilmiştir. Ancak anti-TNF alfa varlığı ile beraber F. nucleatum’un ülseratif kolit oluşumundaki, tedaviye yanıttaki etkisi ve rolü henüz aydınlatılmamıştır.</p>