Deneysel Multiple Sclerosis MS Modelinde Endoplazmik Retikulum Stresi Üzerine 4 Fenil Butirik Asitin Rejeneratif Etkinliğinin PERK Yolağı Üzerinden Değerlendirilmesi
Proje no. 22399 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2020
Özet
Multiple Skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin demiyelinizasyon, nörodejenerasyon ve aksonal kayıpla sonuçlanan kronik otoimmün inflamatuar bir hastalıktır. MS yönetimi için mevcut olan tedaviler ilerlemeyi yavaşlatabilse de tamamen tedavi edememektedir. Bu bağlamda yeni tedavi edici ajanların keşfedilmesi oldukça önem taşımaktadır. MS’in nedenleri büyük ölçüde bilinmemektedir, ancak hastalığın gelişiminde çok önemli rol oynadığı bilinen çevresel ve genetik faktörler vardır. Bununla birlikte, MS’in bilinen dört klinik formunda da gözlenen Endoplazmik Retikulum (ER) stresi, hastalığın klinik olarak ilerlediği zamanlarda moleküler düzeyde aynı rolü oynamaktadır. ER stresi, hücreyi koruma amacı ile ortaya çıksa da, stres yönetimi gerçekleştirilemez ve hücrede kalıcı hale gelirse bu durum hücrenin ölümüne yol açan sonuçlar doğurabilir. ER stresini hücre ölümüyle ilişkilendirmek için önerilen birkaç mekanizma vardır. Bu mekanizmalar proteazların, kinazların, transkripsiyon faktörlerinin ve Bcl-2 proteinlerinin aktivasyonunu içermektedir. MS patogenezinde görev alan üç yolaktan IRE1 ve ATF6 aydınlatılmış olsa da, PERK yolağının varlığı bilinmesine karşın hastalığı nasıl etkilediği ve hastalığın bu yolaktaki moleküler mekanizması üzerine etkileri henüz araştırılmamıştır. Bu proje ile deneysel MS modelinde ER stresine karşı, 4-fenil butirik asitin (4-PBA) rejeneratif kapasitesinin PERK yolağı üzerinden değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu yolakta mitofaji ve çeşitli sinyal yolağı molekülleri incelenerek 4-PBA’nın PERK yolağı üzerine olan etkisinin moleküler ve histokimyasal seviyede ortaya konması hedeflenmiştir. Bu proje ile 4-PBA’nın MS hastalığında tedavi edici etkisi ortaya konacak hem de 4-PBA’nın Glatiamer Asetat ve mezenkimal kök hücreler ile kombine tedavileri denenerek MS hastalığına karşı tedavi edici etkinliği belirlenecektir. Bu bilgiler ışığında gerçekleştirilmesi planlanan proje, hedef ajanlar ile nörodejeneratif bir hastalık üzerine etkilerinin araştırıldığı ilk çalışma olma özelliğini taşımaktadır.