Nöroinflamasyonda rol oynayan mekanizmaların terapötik hedef olarak araştırılması
Proje no. 22123 · Durum: Kapanmış (Yayın bekleniyor) · 2020
Özet
Yüksek kan basıncı kalp, beyin ve böbrek gibi organları etkilemekte ve mortalite ve morbiditeye neden olmaktadır. Sempatik sinir sistemi aktivitesi hipertansiyonla yakından ilişkilidir ve kalp-damar hastalıklarının gelişiminde etkili bir faktördür. Bununla birlikte sempatik aktivasyona nöroinflamasyonun eşlik ettiği bilinmektedir. Nöroinflamasyon birçok nörodejeneratif hastalığın patogenezinde yer almaktadır. Bu sürece eşlik eden bir dizi molekül ve reseptör tanımlanmıştır. Son yıllarda inflamazomların keşfiyle birlikte nöroinflamasyon çalışmaları yeni bir boyut kazanmıştır. <br /> Önerilen projenin amacı; sempatik aktivite artışında aracı molekül olan anjiotensin II’nin nöronal hücrelerde inflamazom aktivasyonu üzerine etkisinin araştırılması ve olası NLRP1 inflamazom aktivasyonunda rol oynayan moleküler hedeflerin ortaya konmasıdır.<br /> Proje kapsamında araştırılacak hedeflerden biri glikojen sentaz kinaz 3β (GSK3β) enzimi, diğeri ise Panneksin1 (Panx1) kanal proteinidir. GSK3β nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiş bir enzimdir. Bu enzim beyin sapındaki mekanizmalar aracılığıyla kan basıncının düzenlenmesinde görev almaktadır. Panx1 ise birçok dokuda sentezlenen ve inflamazom komponentleriyle etkileşime girdiği bilinen kanal proteinlerinden biridir. Daha önce anjiotensin II varlığında Panx1’in aktive olduğu gösterilmiştir. Fakat Panx1 kanal proteininin beyin hücrelerinde anjiotensin II ile ilişkisi bilinmemektedir. <br /> Proje kapsamında öncelikle anjiotensin II nöronal hücrelere uygulanacak ve uygulamanın NLRP1 inflamazom aktivasyonuna etkisi ELISA, real-time PCR, Western Blot gibi çeşitli biyokimyasal ve moleküler teknikler kullanılarak IL1β, kaspaz-1, IL-18, inflamazomla ilişkili genler ve proteinler aracılığıyla ölçülecektir. Ardından GSK3β enzim inhibisyonunun ve Panx1 kanal blokajının NLRP1 inflamazom aktivasyonuna etkisi araştırılacaktır. Böylece proje kapsamında, anjiotensin II aracılı NLRP1 inflamazom aktivasyonu nöronal hücrelerde ilk kez araştırılmış olacak, ayrıca nöroinflamatuar süreçlerde rol oynayan olası mekanizmalara ve söz konusu mekanizmaların terapötik hedef olarak sunulma potansiyeline yanıt aranacaktır.